Хронобиологическая теория аффективных расстройств
Под редакцией С.Н.Мосолова
Рецензенты:
— Проф. В.Н.Краснов
— Проф. Н.Г. Незнанов
Аннотация
Книга посвящена хронобиологической теории развития аффективных расстройств. Подробно излагаются изменения по сравнению с нормой взаимодействия циркадианных, инфрадианных и ультрадианных ритмов, наблюдающиеся при различных аффективных нарушениях, в том числе при депрессиях с сезонным паттерном. При этом фазовые аффективные проявления рассматриваются как патологические инфрадианные ритмы различной периодичности. Особое внимание уделяется феномену десинхронизации циркадианных ритмов с циклом сон-бодрствование и современным представлениям о нарушениях центральных структурно-химических и физиологических механизмов сна, в том числе серотониновую нейрорегуляцию, мелатониновый обмен и данные полисомнографических исследований. Отдельные главы посвящены различным способам коррекции десинхроноза при отдельных аффективных расстройствах, включая как нелекарственные методы хронобиологической терапии (полная или частичная депривация сна, светотерапия, смещение фазы циркадианной активности, коррекция социальных ритмов, поведенческая и интерперсональная ритмотерапия, аэроионотерапия, их различные комбинации и модификации), так и применение традиционных лекарственных препаратов (антидепрессанты, нормотимические средства) и новых препаратов с хронобиотическими свойствами. Особое внимание обращено на отечественный и зарубежный опыт применения нового мелатонинергического антидепрессанта – агомелатина.
Книга представляет интерес для широкого круга врачей-психиатров, неврологов и терапевтов, сталкивающихся с лечением аффективных расстройств, нарушений сна и явлений десинхроноза при различных психосоматических и пограничных состояниях.
Предисловие
Неослабевающий интерес к патогенезу и терапии аффективных расстройств (АР) связан не только с их значительной распространенностью, но и с неуклонным ростом их распространения в популяции. По данным различных эпидемиологических исследований, риск развития депрессии в течение жизни определяется как 15-20% среди женщин и 6-12% у мужчин, к этому следует добавить 3-4% больных биполярным расстройством и около 5% других АР (циклотимия, дистимия и другие расстройства аффективного спектра). По самым скромным подсчетам, в настоящее время АР страдает около 5-7% населения в мире. Среди больных хроническими соматическими заболеваниями распространенность депрессий достигает 40-60%. АР, как правило, имеют хронический рецидивирующий характер и часто сопровождаются не только угнетенным или повышенным настроением, но и нарушениями поведения, когнитивной сферы и восприятия и нередко заканчиваются суицидами. АР расстройства уже сейчас занимают лидирующее положение по преждевременной смертности и числу лет, сопровождающихся нетрудоспособностью, среди молодых людей и несут серьезное экономическое бремя для общества. По данным ВОЗ, к 2020 году депрессии выйдут на второе место в мире по этому показателю в общей популяции, а к 2030 году – на первое место, что объясняется быстрым темпом прироста числа заболевших (WHO, 2004). АР имеют серьезные медицинские, социальные и экономические последствия, значительно снижая качество жизни и укорачивая саму жизнь больных.
Наряду с относительно устоявшимися нейромедиаторной (моноаминовой), стресс-диатезной (генетическая стресс уязвимость, патология гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы) и биопсихосоциальной моделями АР, внимание ученых в последние годы было привлечено к нейротрофической (снижение нейропластичности мозга, подавление нейрогенеза, преждевременный апоптоз) и хронобиологической гипотезам.
Настоящая монография посвящена анализу современных достижений, полученных в рамках хронобиологической модели АР. Очевидно, что у большинства аффективных больных нарушается сон и наблюдается десинхронизация циркадианных ритмов, а также ритмов другой периодичности, что может быть ключевым звеном патогенеза АР. Хорошо известно, что именно расстройства цикла сон-бодрствование занимают одно из ведущих мест при депрессии. И связано это не только с собственно нарушением сна и его циклической структуры, но прежде всего с определенной поломкой центральных механизмов, регулирующих целостные процессы психофизиологической ритмики в организме. Помимо характерной циркадианной организации психопатологической симптоматики классической меланхолической депрессии с ухудшением состояния утром и улучшением к вечеру, можно думать, что сами фазовые колебания являются расстроенным инфрадианным ритмом. Это, в частности, подтверждается существованием давно подмеченной сезонности аффективных нарушений и особенно явственно обнаруживается при континуальном течении или феномене «быстрой цикличности», доходящей в наиболее тяжелых случаях до 48-часового или суточного ритмов. По-видимому, первичные циркадианные нарушения цикла сон-бодрствование приводят к нарушению сна, что вызывает десинхронизацию многих эндогенных ритмов и ведет или способствует развитию АР.
Молекулярно-клеточные механизмы циркадианных ритмов, исходящих из супрахиазматического ядра (СХЯ) гипоталамуса, регулируются генетически и синхронизируются стимулами внешней среды, т.е. информацией о состоянии сна или бодрствования (Yamaguchi S. et al., 2003). В последние годы появляется все больше фактов, свидетельствующих, что при АР расстроены оба процесса, т.е. экспрессия молекулярных механизмов системы эндогенных часов и восприимчивость их к внешним воздействиям. Не исключено, что при ослаблении обратной контролирующей связи с внешними регуляторами ритмов происходит расторможение эндогенных циркадианных ритмов вплоть до запуска «свободной ритмичности» (Halberg F. et al., 1968) и смещение фазы на более раннее или позднее время суток.
Основным внешним периодическим фактором, ежедневно корректирующим циркадианный осциллятор, является свет, т.е. смена дня и ночи. Важное значение в реализации этого эффекта имеет эпифизарный гормон мелатонин, который играет роль своеобразного маятника и определяет чувствительность эндогенных часов к свету. Не менее важную роль играет и нейромедиаторная регуляция, в частности, серотониновая. В СХЯ повышена плотность 5НТ2с рецепторов, которые принимают участие в формировании медленноволновой фазы сна.
Центральный осциллятор в СХЯ вместе с многочисленными периферическими водителями ритмов обеспечивает поддержание ритмического (временного) гомеостаза, который может быть нарушен вследствие как внутренних (эндогенных) причин (напр., вследствие изменения нормального функционирования молекулярных часов при недостаточной экспрессии соответствующих генов при АР), так и неправильного воздействия внешних факторов (световые стимулы, социальная и моторная активность, прием пищи и др.).
К сожалению, современное общество под влиянием глобализации экономики и развивающихся технологий все больше игнорирует сложившуюся в процессе длительной эволюции систему биоритмической организации человека. Частые перелеты со сменой часовых поясов, ночные бдения во время дежурств, сменной работы, за 24-часовым интернетом и телевизором увы не способствуют поддержанию биологического хроногомеостаза. Поэтому риски развития хронопатологических расстройств в современной жизни неизмеримо возросли. Прежде всего, это касается АР. При этом могут обнаруживаться не только аффективные, когнитивные и поведенческие нарушения, но и разнообразная психосоматическая патология.
Компенсаторные резервы нашего организма по восстановлению нарушенных ритмов и ресинхронизации системы достаточно велики, и большинство циркадианных аномалий, наблюдаемых при АР, корректируются после наступления ремиссии. Однако, даже в этом случае десинхроноз и нарушения сна могут влиять на течение и прогноз заболевания, в том числе приводить к затягиванию аффективных эпизодов, ускорять фазообразование, снижать социальное функционирование и качество жизни больных. Поэтому коррекция десинхроноза является сегодня первостепенной задачей в комплексной терапии АР. В настоящее время существует несколько эффективных терапевтических стратегий для лечения депрессий, основанных на хронобиологической модели АР. Среди нелекарственных методов наибольшее признание получили различные варианты светотерапии, полная и частичная депривация сна, менее известна интерперсональная психотерапия с коррекцией социальных ритмов. Среди фармакологических средств следует отметить хронобиотические свойства некоторых нормотимиков (литий, карбамазепин, вальпроат) и новых антидепрессантов с мелатонинергическим компонентом действия (агомелатин).
Настоящая монография фактически представляет собой подборку оригинальных трудов ведущих отечественных исследователей, занимающихся проблемами хронобиологии и хронотерапии АР.
Помимо собственной обзорной главы, посвященной хронобиологической гипотезе АР и ее центральному звену – десинхронизации циркадианных ритмов с никтогемеральным циклом (приведены современные данные собственных и зарубежных полисомнографических исследований, в том числе оценивающих влияние на архитектуру сна различных антидепрессантов и нормотимических препаратов), в книге представлены работы ученых из различных регионов нашей страны. Вторая глава доцента кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии Самарского государственного медицинского университета, канд.мед.наук С.Н.Стрельника дает новые представления о расстройстве различных макроритмов при АР и связи их с глобальными экологическими факторами и психоритмической активностью. В третьей главе кандидат физико-математических наук, доцент С.В.Зимина совместно с проф. А.Г.Айрапетовым из Нижегородского государственного университета им. Н.И.Лобачевского сделали попытку создания системной нейро-физиологической модели развития АР на основании математического анализа рассогласования синхронной деятельности центральных хронобиологических механизмов, в частности, ядер шва и СХЯ гипоталамуса. Четвертая глава посвящена клинике и терапии сезонных АР, прежде всего так называемым сезонным или зимним депрессиям, являющихся весьма актуальной проблемой в северных областях нашей страны. Детальный обзор научных данных по этой проблеме с привлечением результатов собственных исследований сделал врач медико-реабилитационного отделения Психиатрической клинической больницы № 1 им. Н.А. Алексеева г. Москвы И.В. Пудиков, раннее работавший ассистентом кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии Самарского государственного медицинского университета. Пятая глава, написанная ведущим научным сотрудником НИИ психического здоровья СО РАМН (Томск) докт. мед. наук Г.Г.Симуткиным, является подробным обзором литературы с привлечением собственного опыта по применению различных нелекарственных методов хронобиологической терапии АР, включая депривацию сна, смещение фазы сна, свето- и темновую терапию, аэроионотерапию, коррекцию социальных ритмов и др., а также возможности их комбинированного использования. В шестой главе проф. С.В.Ивановым из НЦПЗ РАМН представлены история создания и обзор зарубежных исследований нового антидепрессанта с уникальным мелатонинергическим компонентом действия и хронобиотическими свойствами - агомелатина (Вальдоксан). Остальные главы представляют собой изложение отечественного опыта применения агомелатина в нашей стране - мультицентровое исследование РИТМ (актуальная терапия депрессивных эпизодов), выполненное под руководством академика РАМН А.Б.Смулевича (глава 7), и БЛЮЗ (продолженная, противорецидивная терапия) (глава 8), а также выполненное в нашей клинике исследование по оценке эффективности агомелатина при различных диагностических и синдромальных вариантах депрессии (глава 9).
Анализ имеющихся в настоящее время научных данных, включая современные полисомнографические, генетические, нейрохимические и другие нейробиологические исследования, показывает, что нарушения сна и десинхронизация циркадианных ритмов, а также ритмов другой периодичности могут быть главным патофизиологическим звеном АР. Хотя каузальная связь между этими нарушениями и АР пока не установлена, хронотерапевтическая стратегия уже должна учитываться в комплексной терапии больных рекуррентной депрессией и биполярным аффективным расстройством, поскольку может обеспечить более высокую эффективность не только в отношении полноценной редукции актуальной симптоматики, но и в отношении профилактики рецидивов и достижения более высокого уровня социального функционирования и качества жизни наших больных.
Библиография
1. Halberg F., Vestergaard P., Sakai M. Rhythmometry on urinary 17-ketosteroidexcretion by healthy men and women and patients with chronic schizophrenia; possible chronopathology in depressive illness //Arch. Anat. Histol. Embryol., 1968, Vol.51, p.299-311.
2. World Health Organisation. The global burden of diseases: 2004 update WHO, Geneva, 2004.
3. Yamaguchi S., Isejima H., Matasuo T. et al. Synchronization of cellular clocks in the suprachiasmatic nucleus //Science, 2003, Vol.302, p.1408-1412.
Руководитель отдела терапии психических заболеваний ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава РФ», Заслуженный деятель науки России,
Профессор
С.Н.Мосолов