Доза и эффект антипсихотиков. Реферат

Используемые рекомендуемые дозы антипсихотиков основаны в значительной мере на оценках, полученных в исследованиях на животных, и они далеко не всегда дают ожидаемый клинический эффект, а при недостаточной действенности препарата мы склонны повышать дозу. Есть ли для этого рациональное основание, исследовали Leucht et al. (2020). 

Ученые выполнили мета-анализ 68 исследований, в которые две или более доз 20 антипсихотиков 2-го поколения и галоперидол сравнивались с плацебо. Исход оценивался по снижению общего балла по отношению к первоначальному показателю по шкалам PANSS и BPRS. С помощью специальной техники регрессии были построены графики соотношения доз и ответа. На этих графиках видны оценки в отношении доз, при которых достигается 50% и 95% максимального ответа на терапию антипсихотиком. Также определены дозовые эквиваленты относительно рисперидона.

По итогам исследования дозы с 95% эффективностью и дозы, эквивалентные 1 мг рисперидона, таковы:
-    амисульприд для пациентов с позитивными симптомами: 537 мг/день и 85,8 мг;
-    арипипразол: 11,5 мг/день и 1,8 мг;
-    арипипразол (депо): 463 мг каждые 4 недели и 264 мг;
-    брекспипразон: 3,36 мг/день и 0,54 мг;
-    галоперидол: 6,3 мг/день и 1,01 мг;
-    луразидон: 147 мг/день и 23,5 мг;
-    оланзапин: 15,2 мг/день и 2,4 мг;
-    оланзапин (депо): 277 мг каждые 2 недели и 3,2 мг;
-    палиперидон: 13,4 мг/день и 2,1 мг;
-    палиперидон (депо): 120 мг каждые 4 недели и 1,53 мг;
-    кветиапин: 482 мг/день и 77 мг;
-    рисперидон: 6,3 мг/день и 1 мг;
-    рисперидон (депо): 36,6 мг каждые 2 недели и 0,42 мг;
-    сертиндол: 22,5 мг/день и 3,6 мг;
-    зипрасидон: 186 мг/день и 30 мг. 
Для амисульприда и оланзапина имелись специфические данные, относящиеся к пациентам с доминирующими негативными симптомами. 

Следует отметить, что построенные графики соотношений дозы и эффекта сильно различались между собой. Для большинства антипсихотиков на самых высоких исследуемых дозах просматривается плато, которое делает невероятным дополнительный эффект при дальнейшем увеличении дозы. Для ряда антипсихотиков график продолжает расти при самой высокой исследованной дозе. Из этого можно заключить, что, возможно, луразидон может применяться в дозе выше 160 мг/день, а палиперидон и оланзапин орально – в дозах выше 15 мг/день. Эффект оланзапина при негативных симптомах был максимальным при дозе  6,5 мг/день и очевидно меньше при дозе 20 мг/день. Для арипипразола и рисперидона максимальные зарегистрированные дозы оказались выше 95% эффективной дозы, и составляли, соответственно, 16 мг при эффективных 11,5 мг/день, и 16 мг при эффективных 6,3 мг/день. 

Есть некоторые замечания относительно надежности и доверительности исходов. Авторы сами отмечают ограниченное количество доз, которые были использованы для экстраполяции графика. 50% и 95% эффективной дозы оценивались на глаз, что, как и широкие доверительные интервалы кривых, ведет к неопределенности и некоторой произвольности. По галоперидолу и клозапину найдено всего одно исследование. В случае клозапина это было исследование на материале 48 пациентов с терапевтически резистентной шизофренией, получавших 300 и 600 мг/день (Simpson et al., 1999). Это очень маленькая основа, не позволяющая определить 95% эффективную дозу. На самом деле, в случае клозапина лучше сравнивать эффективность по уровню препарата в крови. А она в конечном итоге сильно зависит от курения, других препаратов, употребления кофе и фармакогенетики. 

Важным возражением является то, что Leucht et al. берут только видимую эффективность, без дозозависимых побочных эффектов, хотя в клинической практике именно они являются причиной использования максимальной безопасной дозы.

Мы разделяем мнение авторов, что в конечном итоге решения о дозе должны приниматься на основе особенностей пациента, побочных эффектов и взаимодействий с другими веществами. Из этого исследования мы узнаем, что для большинства антипсихотиков доза, превышающая максимальную зарегистрированную, не имеет дополнительной ценности. Возможно, что дополнительная ценность существует при  применении луразидона, оланзапина и палиперидона при позитивных симптомах. 

Использованная литература: 

•    Leucht S., Crippa A., Siafis S. et al. Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia. American  Journal  of  Psychiatry,  2020, 177, 342-53. Оригинал: https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2019.19010034  

•    Simpson G.M., Joslassen R.C., Stanilla J.K. et al. Double-blind study of clozapine dose response in chronic schizophrenia.  American  Journal  of  Psychiatry,  1999, 156, 1744-50. Полный текст оригинала: http://bit.ly/3pmneke 

По материалам: 

Spoelstra S.K., Baas C.A.J., Knegtering H. Dosis-effectrelatie van antipsychotica. – Tijdschrift voor Psychiatrie, 2020, vol. 62, Nr. 12, p. 1086-87.