Депрессия и антидепрессанты: Исход серотониновой гипотезы
В этом году летний каникулярный штиль в профессиональном психиатрическом сообществе был нарушен публикацией мета-анализа, который отказал в обоснованности серотониновой гипотезе депрессии. Публикация подняла волну отзывов и обсуждение среди специалистов. В данной подборке мы знакомим читателей с результатами мета-анализа, с высказанными мнениями, и ответом авторов на замечания коллег.
Об исследовании:
- Нет свидетельств того, что причина депрессии - в низких уровнях серотонина
Несколько десятилетий научных исследований не дали подтверждения того, что причину депрессии следует искать в уровнях или активности серотонина – таков вывод большого обзора мета-анализов и систематических обзоров, выполненного под руководством ученых Университетского колледжа Лондона. Статья опубликована в журнале Molecular Psychiatry. Авторы исследования заключают, что причиной депрессии вряд ли является химический дисбаланс в головном мозге, и в этой связи возникают вопросы о механизме действия широко используемых в настоящее время антидепрессантов СИОЗС. Изначально действие данной группы антидепрессантов объяснялось коррекцией абнормально низких уровней серотонина, и никаких иных общепринятых фармакологических механизмов воздействия на симптомы депрессии для СИОЗС нет.
Ведущий автор исследования проф. Joanna Moncrieff сказала: ''Всегда трудно что-то доказывать от противного (через отрицание), но думаю, мы можем уверенно сказать, что после огромного объема исследований, выполненных на протяжении нескольких десятилетий, у нас нет убедительных доказательств того, что причиной депрессии являются аномалии с серотонином, особенно его пониженные уровни или пониженная активность''.
''Популярность теории ''химического дисбаланса'' для депрессии совпала с огромным ростом употребления антидепрессантов. С 90-х годов прошлого века назначение антидепрессантов резко возросло: теперь в Англии каждый шестой взрослый и 2% подростков получают назначение антидепрессанта в конкретном году.
''Многие принимают антидепрессанты, потому что их убедили в том, что у их депрессии есть некая биохимическая причина, однако новое исследование говорит о том, что эта вера не опирается на научные доказательства''.
Данный обзор обзоров нацелен на то, чтобы охватить все релевантные работы в наиболее важных областях научных исследований, касающихся серотонина и депрессии. Включенные в обзор исследования были выполнены на десятках тысяч участников. Результаты таковы:
- Исследования, сравнивающие уровни серотонина и продуктов его распада в крови и мозговой жидкости не обнаружили различий между людьми с диагнозом депрессии и здоровым контролем.
- Исследования рецепторов и транспортера серотонина, которые являются мишенью для большинства антидепрессанов, дали слабые и неоднозначные свидетельства повышенных уровней или повышенной активности серотонина у лиц с депрессией. Однако, с точки зрения исследователей, эти результаты скорее объясняются использованием антидепрессантов среди людей с диагнозом депрессии, коль скоро подобные эффекты нельзя было исключить с достаточной степенью надежности.
- Также были рассмотрены исследования, в которых уровни серотонина искусственным образом снижались за счет особой диеты – питания, лишенного аминокислот (триптофан), необходимых для выработки серотонина. Эти исследования приводились в качестве примера того, как дефицит серотонина сопряжен с депрессией. Однако мета-анализ 2007 года и работы последних лет показали, что подобный способ снижения уровня серотонина не вызвал депрессию у сотен здоровых волонтеров. Было лишь одно очень слабое свидетельство в пользу этой гипотезы – в маленькой подгруппе лиц с семейной историей депрессии.
- Очень крупные исследования с участием десятков тысяч пациентов были посвящены изучению вариаций генов, включая ген транспортера серотонина. Различий в этих генах между людьми с депрессией и здоровым контролем не обнаружено. В этих исследованиях также рассматривалось воздействие стрессовых жизненных событий, и выяснилось, что чем больше у человека в жизни было стрессовых событий, тем выше у него были шансы на депрессию. Известное исследование о связи между стрессовыми событиями, типом гена транспортера серотонина и вероятностью возникновения депрессии впоследствии оказалось ложным.
Все эти данные подвели авторов к выводу об отсутствии поддержки гипотезы о пониженной активности или пониженной концентрации серотонина как причины депрессии.
Исследователи считают свой результат важным, так как 85-90% людей верят в то, что причиной депрессии является низкий уровень серотонина или химический дисбаланс в головном мозге, хотя многие ученые и профессиональные организации считают такой подход излишне упрощенным.
Кроме того, в одном из крупных мета-анализов авторы обнаружили свидетельства того, что у лиц, использующих антидепрессанты, уровни серотонина в крови понижены. Они признают наличие некоторых свидетельств, согласующихся с возможностью снижения концентрации серотонина при продолжительном использовании антидепрессанта. Ученые предполагают, что вызываемое некоторыми антидепрессантами краткосрочное повышение уровня серотонина может вести к компенсаторным изменениям в головном мозге, которые в долгосрочной перспективе дают противоположный эффект.
Вместе с тем, говоря о роли серотонина, авторы отмечают, что пока точно неизвестно, что именно антидепрессанты делают с головным мозгом, и подчеркивают, что прекращение употребления антидепрессантов по желанию пациента – процесс постепенный, требующий консультации с врачом, учитывая риски неблагоприятных эффектов отмены препарата. Источник: No evidence that depression is caused by low serotonin levels. - Internet (medicalxpress.com), 20.07.22. Оригинал: Moncrieff J., Cooper R.E., Stockmann T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry (2022); DOI: https:/doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0. https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0
Реакции:
- Возможно, что причина депрессии – не в низком уровне серотонина, но антидепрессанты тем не менее помогают
На британском межуниверситетском сайте The Conversation британские ученые Andrew M. McIntosh (профессор биологической психиатрии Эдинбургского университета, Шотландия) и Cathryn Lewis (профессор генетической биологии и статистики Королевского колледжа Лондона, Англия) поместили реакцию на публикацию, связанную с обзором, отказывающем в доказательствах серотониновой гипотезе депрессии:
''Недавно выполненное исследование обнаружило противоречивость в научных данных о связи нейротрансмиттера серотонина с депрессией. В материале, опубликованном на сайте The Conversation, авторы заявляют о невозможности сделать вывод о целесообразности использования антидепрессантов СИОЗС. Однако насколько надежно заключение о том, что серотонин не участвует в депрессии или что современные антидепрессанты не помогают в лечении этого состояния?
''Корни депрессии разнообразны, и причины для симптомов этого расстройства могут быть очень разными. Хорошо установленным фактором риска является психологическая травма, и все больше в качестве возможной причины депрессии признается воспаление.
''Идентифицированы также многие генетические факторы – все с очень малым эффектом. Возможно, что у человека присутствуют тысячи малых генетических эффектов, создавая в конечном итоге уникальную генетическую комбинацию, способную повышать риск депрессии.
''Эти факторы риска объясняют, почему у одних депрессия встречается чаще, а у других реже, но у людей с депрессией нередко присутствует сразу несколько факторов риска, и при этом обычно невозможно определить, какой из них привел к появлению соответствующих симптомов.
''Депрессия, как и многие другие состояния, которые описываются главным образом через набор симптомов, вряд ли является единым расстройством с простым комплектом дискретных причин. В равной степени можно предположить, что нет и единой психотерапии или лекарственного препарата, которые бы могли эффективно лечить любого пациента. Однако разнообразие симптомов и факторов риска в основе депрессии не означает, что у нас нет эффективного лечения.
''Антидепрессанты изначально были открыты через изменение целевого использования препарата для лечения туберкулеза – при малом понимании его воздействия на головной мозг. Первые исследования обнаружили, что антидепрессанты повышают в головном мозге количество серотонина и норадреналина. Эти данные стали основой для теории депрессии, известной как ''моноаминовая гипотеза'', которая предполагает в основе механизма депрессии недостаточные уровни упомянутых нейротрансмиттеров, что можно скорректировать применением антидепрессантов.
''Такое упрощенное объяснение депрессии вызвало обоснованный скептицизм коллег и способствовало появлению ряда альтернативных теорий депрессии и антидепрессантов. Вместе с тем, было бы неразумно полностью отвергать роль серотонина, так как некоторые свидетельства его участия все-таки есть – хотя ограниченный доступ к мозговой ткани живого человека означает трудности прямого подтверждения роли серотонина при депрессии.
''Наше ограниченное понимание депрессии и антидепрессивной терапии привело авторов вышеупомянутого исследования к сомнениям в пользе применения антидепрессантов в лечении депрессии. Эта критика не нова, но в данном случае авторы некорректно подразумевают, что для эффективного лечения необходимо понимание механизма действия.
''Рандомизированные контролируемые испытания на материале тысяч депрессивных пациентов убедительно показали эффективность антидепрессантов при депрессии. Состояния, определяемые в значительной мере через симптомы, трудны для научных исследований и лечения, но это не помешало появлению эффективной терапии. Депрессия обычно эффективно управляется с использованием антидепрессантов и разговорной терапии, напр., когнитивно-поведенческой терапии, несмотря на наше неполное понимание данного состояния и механизмов действия применяемых терапевтических подходов.
''Утверждение о возможной нецелесообразности применения антидепрессантов СИОЗС означает неправильное понимание доказательной базы, которая говорит о прямо противоположном''. Источник: Depression: low serotonin may not be the cause – but antidepressants still work. - Internet (theconversation.com), 22.07.22.
- Что делать пациенту, пока ученые ищут причины депрессии?
В реакции, поступившей из Мичиганского университета США, свое мнение высказал профессор депрессии и нейронаук д-р Srijan Sen – ученый и практикующий психиатр. Он обеспокоен чрезмерно упрощенной подачей информации об исследовании в новостях и социальных сетях, так как это может вызвать у кого-то сомнения о целесообразности использования антидепрессивных препаратов, мишенью которых является серотониновая система головного мозга.
''Биология мозга и отличия в нем во время эпизода депрессии – дело необычайно сложное, и наше знание в этой области очень ограниченное'', - говорит Sen. Он отмечает, что, конечно же, специалисты в сфере психического здоровья не верят, что главная причина депрессии – в простом ''химическом дисбалансе''. Он высказывает надежду, что новые изыскания с использованием современных инструментов помогут в будущем ускорить прогресс в области лечения депрессии. По его мнению, тема серотонина еще далеко не исчерпана. ''В нашем распоряжении сейчас имеются более совершенные инструменты, которые позволяют напрямую отслеживать действие нейротрансмиттеров в головном мозге и изменения в нейронных сетях, чего не было 20-30 лет назад, когда были выполнены многие из первичных исследований, вошедших в последний обзор. Кроме того, вычислительные возможности в настоящее время позволяют совместить информацию по многим уровням исследований и большому количеству пациентов, что ранее было невозможно''.
В отношении практических аспектов терапии депрессии Sen подчеркивает: ''Если назначенное вам лекарство или сочетание разных методов лечения помогает, то придерживайтесь их. Ваш личный опыт с лечением более релевантен, чем данное исследование. Если же вы принимаете какой-то препарат от депрессии или иную терапию (психотерапию), и у вас не наступает облегчения депрессивной симптоматики, то обсудите это с вашим врачом''. Будущее лечения депрессии, по мнению Sen, может быть значительно более персонализованным и приспособленным к потребностям конкретного пациента. ''Нам нужны новые и более эффективные лекарственные препараты, и нам нужно знать, какую терапию, к какому пациенту и в какой момент времени применять. Все мы люди с разными уязвимостями и разными чувствительными точками''. Источник: As science searches for answers on depression, what should patients do today? - Internet (medicalxpress.com), 23.07.22. Оригинал см.: https://clck.ru/32AWgY
- Теория химического дисбаланса для депрессии мертва, но это не означает, что от антидепрессантов нет пользы
На британском межуниверситетском сайте The Conversation рук. отд. психиатрии Университета Мельбурна Christopher Davey подключается к дискуссии вокруг анализа, свидетельствующего о падении серотониновой теории депрессии. ''Теория химического дисбаланса для депрессии действительно и надежно мертва. Статья Joanna Moncrieff с коллегами, которые являются давними критиками эффективности антидепрессантов, подняла волну в профессиональном сообществе. Авторы оказали нам услугу, обобщив так много говорящие данные, хотя многое из этого нам уже было известно.
''Однако смерть теории химического дисбаланса не имеет отношения к эффективности антидепрессантов, влияющих на серотониновую систему. Эти препараты не разрабатывались исходя из этой гипотезы. Наоборот, теория химического дисбаланса основана на появившемся понимании того, как действовали антидепрессанты.
''Откуда пошла теория ''химического дисбаланса''? Первые два антидепрессанта были открыты в 50-е годы ХХ века – их положительное воздействие на настроение оказалось побочным эффектом их изначально целевых функций. Это были ипрониазид, разработанный для лечения туберкулеза, и имипрамин, созданный изначально как антигистаминный препарат.
''Сейчас мы знаем, что ипрониазид – это ингибитор МАО, он блокирует фермент, расщепляющий серотонин и аналогичные вещества в головном мозге. Но мы не знали этого в 1952 году, когда впервые был отмечен антидепрессивный эффект данного препарата. Имипрамин – это трициклический антидепрессант и, помимо прочего, он блокирует повторный захват серотонина после его секреции, также увеличивая его количество в головном мозге.
''Тогда появилась довольно простая гипотеза: если показано, что оба класса антидепрессантов повышали в мозге уровни серотонина, то, должно быть, депрессия вызывается низкими уровнями серотонина. Ученые начали работать, чтобы продемонстрировать это у пациентов с депрессией, показывая, что уровни серотонина, его метаболитов и предшественников были ниже в крови и цереброспинальной жидкости пациентов и т.д. Но эти исследования страдали общим недугом множества исследований нашего времени, результатом чего является ''кризис воспроизведения'' (replication crisis). Исследования выполнялись на малых выборках, результаты сообщались селективно, и если им не удавалось подтвердить гипотезу, то о них не сообщалось вовсе. Короче говоря, научные данные были ненадежны, и впоследствии более крупные исследования и мета-анализы (обобщившие множество малых исследований) четко показали, что серотониновая гипотеза не находит подтверждения.
''Между тем фармакологические компании выделили четкую линию для освещения эффективности производимых ими лекарственных препаратов. Причина депрессии – в ''химическом дисбалансе'', который можно исправить путем приема антидепрессантов.
''Это по времени совпало с разработкой нового класса антидепрессантов – СИОЗС, которые, как показывает их название, более селективны в таргетировании повторного захвата серотонина, чем трициклические антидепрессанты, и в этом суть их механизма действия. Эти препараты – известные тогда под названиями прозак, золофт и ципрамил – стали настоящими блокбастерами и по настоящее время широко применяются в практике (хотя и под разными названиями, в связи с истечением сроков соответствующих патентов).
''При этом мало кто из психиатров, понимающих нюансы функционирования головного мозга, принимал эту теорию ''химического дисбаланса'' – уж слишком сильно она расходилась с наблюдаемым ими действием СИОЗС, когда функция серотонина изменялась в пределах нескольких часов после приема лекарства, а депрессия не показывала никаких улучшений примерно на протяжении четырех недель. Однако в медицинской практике были и люди с менее утонченным пониманием депрессии и нейрохимии, которые с удовольствием доводили до своих пациентов информацию о ''химическом дисбалансе'' как причине их проблем. Это послание оказалось эффективным, оно укоренилось в общественном сознании и активно распространялось в социуме.
''Итак, эффективны ли антидепрессанты? Новая статья Moncrieff с коллегами, хотя и не открыла нам ничего нового, тем не менее, оказала услугу, повторив послание, которое уже было очевидно – доказательств в пользу теории химического дисбаланса нет. Это послание было растиражировано средствами массовой информации, которые уделили данному исследованию большое внимание. Но многие комментарии в связи с этой публикацией сочли, что полученные данные подрывают эффективность антидепрессантов (включая самих авторов).
''Это демонстрирует недопонимание того, как работает медицинская наука. Медицина прагматична. Медицина нередко устанавливала, что какое-то средство хорошо помогает еще до того, как появлялось понимание механизма его действия. Научные данные об эффективности СИОЗС есть: возможно, они помогают не всем людям с депрессией, но в целом, как я писал об этом ранее, они эффективнее плацебо.
''Если это не нарушение химического равновесия, тогда как работают антидепрессанты? На самом деле, мы пока не знаем, как или почему работают антидепрессанты. Мозг – орган сложный. Мы до сих пор не имеем четкого представления о механизме действия общих анестетиков. При этом мало кто на этом основании откажется от их использования перед лицом серьезного хирургического вмешательства.
''Итак, давайте оставим теорию химического дисбаланса в покое. Нам следует продолжить усилия по выяснению природы депрессии, осуществляя при этом поиск лучше помогающей терапии. Многим людям с депрессией на пользу соблюдение диеты, физические упражнения и сон. Очень хорошо может помогать психотерапия. Но многие продолжают страдать от депрессии, даже попробовав все перечисленное, и именно во их благо нам надо наращивать усилия по поиску эффективной терапии''. Источник: The chemical imbalance theory of depression is dead, but that doesn’t mean antidepressants don’t work. - Internet (theconversation.com), 02.08.22. Полный текст со ссылками см.: https://clck.ru/32AWhg
Ответ авторов исследования на замечания коллег:
- Теория нарушенного химического баланса в мозге при депрессии: Расчистка от некоторых ложных концепций
На британском межуниверситетском сайте The Conversation авторы нашумевшего исследования Mark Horowitz и Joanna Moncrieff подводят итог дискуссии по следам публикации, указывающей на несостоятельность серотониновой гипотезы депрессии. Авторы отмечают огромную волну реакций на свою публикацию: ''Наша статья попала в число 400 самых распространяемых статей (из 21 млн.). Вместе с тем, мы чувствуем, что в некоторых реакциях на исследование оказалась упущена суть, и к этим вопросам мы бы хотели здесь обратиться.
''Основной реакцией среди ведущих психиатров стало то, что антидепрессанты помогают, и неважно, каким образом. Однако помогают ли антидепрессанты – не очень ясно, и механизм их действия имеет значение.
''Но сначала мы бы хотели подчеркнуть один момент, упускаемый многими комментаторами: на протяжении десятилетий люди, в т.ч. врачи, находились под воздействием ложных заявлений о действии антидепрессантов. Рыночная линия о том, что антидепрессанты корректируют лежащий в основе расстройства химический дисбаланс, повлияла на выбор людей относительно лечения, восприятие себя и их взгляд на выздоровление. Следует признать, что люди оказались введены в заблуждение и попали под воздействие интересов фармацевтических корпораций и маркетинга.
''Многим принимающим антидепрессанты становится лучше, но в среднем эти препараты снижают показатели депрессии лишь чуть больше, чем плацебо: разница составляет всего лишь два балла по 52-балльной шкале. При этом даже это отличие может быть завышено – потому что в испытаниях антидепрессанты вызывают побочные эффекты и прочие изменения, которые многие люди связывают с приемом активного препарата, а не плацебо, что, в свою очередь, может вести к усилению плацебо-эффекта.
''Кроме того, продолжительность исследований антидепрессантов составляет 6-8 недель и не может дать данные о целесообразности приема антидепрессантов в течение более длительного времени, особенно на протяжении многих месяцев и лет, как это сейчас делают многие.
''Но даже если мы примем то, что маленькая разница между антидепрессантом и плацебо обусловлена реальным эффектом препарата, нет причины считать, как это делают многие эксперты, что это является отражением воздействия антидепрессантов на некий глубинный биологический механизм депрессии.
Возможные объяснения малого эффекта антидепрессантов: ''Во-первых, хотя биология мозга участвует во всем, что мы думаем и чувствуем, пока не установлены специфические биологические причины депрессии. Другие предполагаемые способы воздействия антидепрессантов на мишени в основе механизма расстройства являются не более чем гипотезами, нередко предложенными исходя из исследований на животных или клеток in vitro, и ни одна из них не была консистентно продемонстрирована на человеке.
''Во-вторых, существует другое объяснение того, что делают антидепрессанты. Эти лекарственные препараты изменяют химию головного мозга, и, как и другие лекарства, делающие то же самое, они вызывают изменения в нашем психическом состоянии и переживаниях. Эти изменения могут временно превышать наши текущие чувства. Напр., алкоголь обладает седативным и расслабляющим эффектом, который позволяет снизить тревогу и на короткое время '' утопить свои печали'', но это не потому, что алкоголь воздействует на глубинные механизмы тревоги или депрессии. Эффект алкоголя (с индивидуальными вариациями) испытывают все, а не только люди с одним из упомянутых диагнозов.
''В целом, антидепрессанты не делают людей веселее, как это удается алкоголю. Они производят разнообразные более или менее тонкие психические изменения, в зависимости от химии конкретного препарата. Одним общим и дозозависимым изменением является снижение интенсивности эмоций. Этот эффект может объяснять, почему антидепрессанты в рандомизированных испытаниях показывают чуть лучший результат, чем плацебо. В краткосрочной перспективе ослабление эмоций может снижать у людей чувство подавленности, но в долгосрочной перспективе польза от них не столь очевидна.
Вместе с тем, ''если антидепрессанты изменяют химию мозга – без доказательств того, что они что-то исправляют, - то ситуация меняется коренным образом. Другие вещества, напр., алкоголь и рекреационные наркотики при продолжительном употреблении могут вызывать трудности концентрации, расстройства сна и симптомы отмены – все что касается и антидепрессантов.
''И, наконец, мы знаем больше о причинах депрессии, чем нередко считается. Существует ряд жизненных стрессоров, которые являются сильными предикторами возникновения депрессии – это потеря работы, разрыв близких отношений, физическая болезнь.
''Чрезмерный акцент на поиске химического уравнения депрессии мог отвлечь нас от ее социальных причин и решений. На наш взгляд, поиск депрессии в головном мозге сродни вскрытию компьютера при проблемах с каким-то фрагментом программного обеспечения: мы делаем категориальную ошибку и принимаем проблемы психики за проблемы головного мозга.
''Было бы разумно соблюдать осторожность с препаратами, в эффективности которых нет уверенности, механизм действия которых неизвестен, и которые имеют много побочных эффектов – особенно когда речь идет об их длительном использовании''. Источник: Chemical imbalance theory of depression: Clearing up some misconceptions. - Internet (theconversation.com), 25.08.22. Полный текст со ссылками см.: https://clck.ru/32AWiL