Входя на эту страницу, Вы подтверждаете, что являетесь  медицинским работником.

Стратегии перевода больных на длительную амбулаторную терапию антипсихотическими препаратами пролонгированного действия (на примере инъекционного рисперидона в микросферах)

ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: На основании данных литературы анализируются преимущества и недостатки применения пролонгированных форм антипсихотиче­ских препаратов. На примере рисперидона пролонгированного действия (РПД) обсуждаются перспективы внедрения пролонгированных форм атипичных антипсихотиков, предлагаются определенные показания и стратегии перевода больных хроническими формами шизофрении на рПд с возможностью дополнительной редукции симптоматики и достижения ремиссии. Особое внимание уделяется подбору адекватной дозы пре­парата. В оригинальном когортном фармакотерапвтическом исследовании сравнивались стабильные больные двух одинаковых участков ПНД, в одном из которых продолжалась натуралистическая терапия (35 больных) преимущественно традиционными антипсихотиками, в том числе пролонгированными (13 больных), а в другом исследовании 42 пациента были переведены на РПД. В обеих группах преобладали больные с параноидной формой шизофрении, средняя длительность заболевания - 16,8 ±11,7 и 15,7 ± 12,3 лет соответственно. Через 12 месяцев терапии в группе РПД число больных, достигших международных критериев ремиссии, было существенно выше (19 %), чем в контрольной группе (5,7 %) (р < 0,001), а редукция суммы баллов по PANSS составила 13,8 % против 6,8 % соответственно (р < 0,01). В группе РПД улучшение социального и повседневного функционирования по шкале PSP составило 15,6 %, а в контрольной группе - 4,5 % (р < 0,01). Была выявлена статистически значимая редукция некомплаентности по шкале ROMI в группе РПД, которая составила 10,5 % против 2,4 % в контрольной группе (р < 0,001).

 

КОНТАКТ: автор для переписки: profmosolov@mtu-net.ru

Основные задачи лечения больных шизофре­нией - купирование актуальной психопатологической симптоматики с достижением ремиссии, предотвра­щение рецидивов и восстановление оптимально­го уровня функционирования, что является главной предпосылкой для создания условий социального выздоровления больного [1]. Шизофрения требует длительного медикаментозного лечения, и пропуск доз препаратов больными шизофренией - явление распространенное. В годовом исследовании ча­стоты возобновления рецептов только 50-55 % ам­булаторных пациентов с диагнозом «шизофрения» или другим психотическим заболеванием вовремя обращались к врачу за новым рецептом [2]. Более 35 % пациентов начинают нарушать режим терапии в течение первых 4-6 недель лечения, а в течение 2 лет только 75 % больных частично соблюдают ре­комендованный режим [3]. В исследовании M. Byerly с соавторами [4] с помощью микроэлектронной мо­ниторинговой системы (MEMS), вмонтированной в крышечку лекарственной упаковки, показано, что только 38 % аккуратно соблюдали режим терапии, тогда как по оценкам врачей 95 % пациентов были комплаентными. Низкая приверженность больных шизофренией к медикаментозной терапии приводит к более частым госпитализациям вследствие пре­ждевременных рецидивов и увеличивает общую сто­имость лечения [5-7].

Наиболее эффективным способом контроля при­ема терапии и снижения частоты рецидивов явля­ется назначение больным инъекционных лекарст­венных форм пролонгированного действия [1, 8, 9]. В терапии шизофрении первые подобные препара­ты появились уже в 60-70-х годах прошлого века, что существенно облегчило проведение длительной ам­булаторной терапии. Препараты пролонгированного действия назначают в форме инъекций с интервалом в 2-4 недели, что устраняет необходимость в ежед­невном приеме. При прямом сравнении традици­онных депонированных и таблетированных форм нейролептиков у пациентов с хроническим течени­ем шизофрении обнаружено, что пролонгирован­ные формы не только не уступают в эффективности пероральным, но имеют ряд преимуществ [10-13]. В частности, имеются убедительные доказательства того, что дюрантные антипсихотики способствуют более строгому соблюдению режима и схемы лече­ния и снижают частоту рецидивов и госпитализаций [9, 12, 14, 15]. Последние систематические анализы ретроспективных и проспективных исследований с когортным или так называемым зеркальным ди­зайном, когда у одного и того же больного оценива­ются сопоставимые по времени периоды до и после назначения исследуемого препарата, показывают, что пролонгированные формы антипсихотических средств по сравнению с пероральными существен­но снижают частоту рецидивирования [9, 16-19]. По сравнению с обычными лекарственными формами препараты пролонгированного действия позволяют обеспечить максимальную непрерывность дейст­вия, уменьшение суточных колебаний плазменной концентрации препарата, что, в свою очередь, спо­собствует повышению эффективности и безопас­ности [11,20, 21], обеспечивает надежный контроль за приемом антипсихотика и более низкую общую стоимость лечения [22]. Основные преимущества пролонгированных лекарственных форм нейролеп­тиков по сравнению с пероральными [23] приведены ниже:
• максимальная непрерывность терапевтическо­го воздействия и более высокая эффективность при длительном применении;
• надежный контроль за приемом нейролептика, регулярное посещение врача;
• более стабильная и низкая концентрация ней­ролептика в крови, с чем, вероятно, связана меньшая выраженность побочных явлений;
• отсутствие эффекта «первого прохождения че­рез печень и кишечник», более предсказуемый мета­болизм и редкие лекарственные взаимодействия;
• более низкая суммарная доза препарата, не­обходимого для терапевтического воздействия, что снижает риск развития поздних дискинезий, требует значительно меньших доз корректоров и уменьшает общую стоимость лечения;
• более удобный для работающих больных лекар­ственный режим, что имеет важное психотерапевти­ческое значение, поскольку сглаживает ощущение привязанности к лекарственным средствам;
• более низкая курсовая стоимость лечения (фар­макоэкономическая эффективность при длительном приеме с учетом снижения числа рецидивов и госпи­тализаций).

Тем не менее дюрантные формы традиционных нейролептиков обладают всеми недостатками этого класса, включающими низкую эффективность в от­ношении негативных симптомов и когнитивных нару­шений, а также плохую неврологическую переноси­мость, ограничивающую их применение.

Антипсихотики второго поколения (АВП) облада­ют несколько лучшим действием на негативную сим­птоматику и когнитивные нарушения и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов [16, 23]. Вместе с тем ожидания улучшения компла­енса и снижение уровня рецидивов при длительной терапии АВП нельзя считать оправданными.

Рисперидон пролонгированного действия (РПД) яв­ляется антипсихотиком с уникальной технологией дли­тельного высвобождения препарата с поверхности по­степенно биодеградирующих полимерных микросфер. Он первым объединил в себе преимущества дюрантной формы с эффективностью и безопасностью ати­пичных антипсихотиков. В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых и открытых исследованиях подтверждено, что препарат уменьшает выраженность позитивных и негативных симптомов шизофрении [23­32]. Кроме того, лечение РПД хорошо переносится, уровень отказа от терапии по причине нежелательных явлений или неудобства от инъекций относительно не­велик и составляет 1-16 % [15, 33].

Важно также, что гарантированный способ до­ставки препарата позволяет достичь пациентам ремиссии [34, 35], которая ассоциируется со сни­женным риском рецидива, более высоким уровнем социального и повседневного функционирования, а также лучшим осознанием собственного заболева­ния [34-39]. Так, в исследовании R. Lasser et al. [40] показано, что при переводе на РПД у 20,8 % стабиль­ных пациентов вне ремиссии в течение одного года терапии возможно достижение симптоматического критерия ремиссии, что также способствует улучше­нию качества жизни [40]. Поддерживающая антипси­хотическая терапия и удержание ремиссии считается ключевым элементом в предупреждении рецидивов [1, 7]. В исследовании R. Lasser с соавторами [40] 84.8     % пациентов, находящихся в ремиссии на мо­мент включения, удержали ее в течение 12 месяцев терапии.

В нашем собственном когортном фармакотера­певтическом исследовании [41-43] группе стабиль­ных больных шизофренией, выявленных в процессе популяционного исследования, на одном участке ПНД № 21 г. Москвы назначался РПД, а на втором участке, который служил контрольным, терапия оставалась неизменной. Были обследованы все па­циенты с диагностированной шизофренией (F20.0, F20.1, F20.2, F20.3, F20.5, F20.6) и шизоаффектив­ным расстройством (F25) по МКБ-10. Оценка со­стояния и уровня социального функционирования проводилась с помощью международных критериев ремиссии [44], валидизированной русскоязычной версии шкалы PANSS [45, 46] и Шкалы личностного и социального функционирования PSP [47]. Комплаентность оценивали с помощью шкалы ROMI [48]. Для оценки выраженности экстрапирамидных явле­ний использовалась шкала SAS [49]. Оценка дина­мики состояния в группах проводилась на момент включения в исследование и на 3, 6 и 12-м месяцах терапии. Стабильность определялась как отсутствие изменения суммарного балла по PANSS более 20 % и/или более 1 балла по пунктам позитивной под­шкалы PANSS - P1, P2, P3 и P6 вне зависимости от исходной тяжести симптомов. На первом участке было выявлено 42 стабильных пациента, которым был назначен РПД. 35 пациентов со второго участ­ка по-прежнему продолжали получать назначенную в ПНД натуралистическую (рутинную) терапию, в ко­торой в основном преобладала монотерапия тра­диционными нейролептиками - 24 (68,6 %) больных (4 - флуфеназин деканоат, 5 - галоперидол деканоат, 7 - галоперидол, 3 - триофлуперазин, 2 - зуклопентиксол деканоат, 2 - флупентиксол деканоат, 1 - хлорпромазин); 6 (17,1 %) больных получали ком­бинированную терапию (1 - флуфеназин деканоат и клозапин, 1 - галоперидол деканоат и хлорпрома­зин, 2 - галоперидол и хлорпромазин, 1 - зуклопентиксол деканоат и триофлуперазин и 1 - рисперидон и триофлуперазин); 5 (14,3 %) - монотерапию АВП (2 - рисперидон, 2 - клозапин и 1 - кветиапин). Груп­пы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. Средний возраст был ра­вен 43,7 ± 13,4 лет в первой группе и 45,4 ± 14,2 года во второй, средняя длительность заболевания - 16.8     ± 11,7 и 15,7 ± 12,3 лет соответственно. В обе­их группах преобладали больные с параноидной формой шизофрении, 71,4 % в группе РПД и 68,5 % в контрольной группе. Средний суммарный балл по шкале PANSS в группе РПД составлял 65,7 ± 11,3, в группе получавших терапию, назначенную врачом в ПНД, - 68,3 ± 10,5. Средний балл по шкале PSP был равен 52,3 ± 13,4 в первой группе и 54,4 ± 12,9 во вто­рой. В обеих группах наблюдались нежелательные экстрапирамидные явления - 4,4 ± 5,7 и 4,9 ± 5,2 бал­лов по шкале SAS соответственно.

При использовании международных критериев ремиссии как показателя эффективности терапии были получены следующие результаты. В группе РПД симптоматическому критерию на 12-м месяце соот­ветствовали 21,4 % (p < 0,0001) пациентов, а симптоматическому и временному (не менее 6 месяцев) критериям ремиссии - 19,0 % (р < 0,05). В контр­ольной группе к концу исследования только 5,7 % больных достигли ремиссии. Между группами были статистически значимые различия на 12-м месяце - р < 0,001 (рис. 1).

В группе РПД редукция суммы баллов по PANSS на 12-м месяце терапии составила 13,8 % (р < 0,0001). В контрольной группе уменьшение суммарного балла PANSS на 12-м месяце было равно 6,8 % (межгруп­повые различия р < 0,01). В группе РПД редукция балла PANSS по подшкалам позитивной, негативной и общей симптоматики достигла статистической зна­чимости в конце исследования, в то время как в конт­рольной группе статистически значимое уменьшение балла было зафиксировано только по подшкалам позитивной и общей симптоматики. Различия между группами по всем подшкалам PANSS на 12-м месяце исследования достигли статистической значимости.

В группе РПД улучшение социального и по­вседневного функционирования по шкале PSP на 12-м месяце терапии составило 15,6 % (р < 0,0001). В контрольной группе максимальное улучшение наблюдалось также в конце исследования - 4,5 % (р < 0,01). Статистические различия на 12-м месяце исследования были наибольшими (р < 0,0001). Сред­ний балл по PSP у пациентов, достигших ремиссии, составил 73,8 ± 12,4, а у пациентов, не соответству­ющих критериям ремиссии, - 56,6 ± 12,0 (р < 0,01).

В группе, получающей РПД, выраженность экстра­пирамидных симптомов по шкале SAS на 12-м меся­це исследования уменьшилась на 71,4 % (р < 0,001). В контрольной группе редукция по данной шкале со­ставила только 13,7 %. В группе РПД в ходе иссле­дования повышение массы тела более чем на 7 % по сравнению с фоном наблюдалось у 23,8 % больных,
в контрольной группе - только у 8,6 % (р = 0,08). Была выявлена статистически значимая редукция некомплаентности по шкале ROMI в группе РПД на 12-м ме­сяце терапии, которая составила 10,5 % (р < 0,001). В контрольной группе уменьшение некомплаентности не достигло статистической значимости и было равно 2,4 % (статистические различия между группа­ми - р < 0,001).

Высокая приверженность лечению отмечается также в сравнительных исследованиях РПД с перо­ральным оланзапином, вследствие чего пациенты, получающие пролонг, более длительно удерживались на терапии [50, 51]. Кроме того, в 12-недельном ран­домизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что пациенты, получавшие РПД, достигли достоверно значимого улучшения качества жизни по сравнению с пациен­тами, получавшими плацебо, по пяти шкалам опрос­ника SF-36 (интенсивность боли, общее состояние здоровья, социальное функционирование, ролевое функционирование и психическое здоровье) [52]. С фармакоэкономической точки зрения число паци­ентов, нуждающихся в госпитализации, уменьши­лось с 38 до 12 % после назначения РПД, что приве­ло к значительному сокращению расходов системы здравоохранения[53].

Согласно существующим клиническим рекомен­дациям, терапию РПД следует начинать с 25 мг ка­ждые 14 дней [54]. Считается, что данная доза может обеспечить оптимальный баланс между безопасно­стью и эффективностью, так как уровень нежела­тельных явлений при ее применении в 12-недельном исследовании был сопоставимым с эффектом пла­цебо [26]. Несмотря на начальную инъекцию РПД, пациенты, получающие пероральный антипсихотик, и те, кто до этого не получал антипсихотической те­рапии, должны принимать таблетированную форму антипсихотика в течение трех недель. Именно эти три недели необходимы для того, чтобы первая доза

РПД поступила в кровь [54]. Более подробные клини­ческие рекомендации [54] приведены ниже.
1. Рекомендуемые стартовые дозы для взрослых пациентов, страдающих шизофренией, - 25 мг каж­дые 14 дней.
2. Назначение пробного лечения для выявления индивидуальной чувствительности (1-2 мг перораль­ного рисперидона в течение двух дней подряд).
3. У пациентов, ранее получавших депонирован­ный традиционный нейролептик, инъекцию РПД вы­полняют вместо предстоящей согласно расписанию инъекции.
4. Установление стабильной концентрации РПД происходит после четырех последовательных инъ­екций, т. е. после восьми недель с момента первой инъекции.
5. Регулирование пропущенных доз РПД:
•   до достижения стабильной концентрации пре­парата в плазме крови:
•   если более двух недель пропущено с момента последней инъекции РПД, необходимо провести инъ­екцию как можно быстрее и обеспечить получение перорального антипсихотика в течение трех недель;
-     после достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови:
-     если 3-6 недель пропущено с момента по­следней инъекции РПД, необходимо сделать инъекцию как можно быстрее;
•   если 6 недель и более было пропущено с мо­мента последней инъекции РПД, необходимо сделать инъекцию как можно быстрее и обеспечить получение перорального антипсихотика в течение трех недель.
6. Отмена сопутствующей антихолинергической терапии:
•   если пациент ранее получал пероральный антипсихотик, необходимо продолжить антихолинерги­ческую терапию до тех пор, пока экстрапирамидные побочные эффекты ассоциируются с ранее получа­емым антипсихотиком. Затем в течение трех недель после отмены таблетированного антипсихотика не­обходимо, постепенно уменьшая дозы препарата, отменить корректор нейролептической терапии;
•   если пациент ранее получал депонированный традиционный нейролептик, необходимо в течение одного месяца после последней инъекции пролонга традиционного антипсихотика, постепенно умень­шая дозы препарата, отменить корректоры нейро­лептической терапии (некоторые пациенты требуют более длительного периода отмены).
7.   Возможная сопутствующая симптоматическая терапия включает транквилизаторы, антидепрес­санты, а также дополнительную антипсихотическую терапию при экзацербации симптомов основного за­болевания.

Необходимо принимать во внимание предыдущую историю дозирования антипсихотиков. Так, пациен­там с первым эпизодом заболевания рекомендует­ся начинать терапию с дозы 25 мг каждые 14 дней, но следует тщательно наблюдать за возможностью возникновения нежелательных явлений, в частности экстрапирамидных расстройств. Редки случаи, ког­да для пациентов с резистентной шизофренией при применении высоких доз традиционных нейролеп­тиков в анамнезе стартовая доза должна составлять 37,5     или 50 мг каждые 14 дней, но даже тогда пред­почтение должно отдаваться дозе 37,5 мг [54].

Однако результаты более поздних исследований заставляют подвергнуть сомнению рекомендацию о необходимости начала терапии преимуществен­но с дозы 25 мг. Так, в двойном слепом рандомизи­рованном исследовании оценивали эффективность фиксированных доз РПД 25 или 50 мг каждые 14 дней у стабильных амбулаторных пациентов [55]. Несмот­ря на отсутствие статистически значимой разницы между группами по шкалам клинической и функцио­нальной оценки, результаты исследования показали, что в течение 52 недель терапии в группе получавших 25 мг РПД рецидивы развивались в 21,6 % случаев, а в группе получавших 50 мг - 14,9 % (р = 0,059). В Европейском исследовании StoRMi [56] из 1876 пациентов, клинически стабильных на предыдущей терапии в течение как минимум одного месяца перед включением, 83 % были переведены на РПД в дозе 25 мг каждые 14 дней. Однако к концу 6-го месяца исследования только 44 % пациентов получали РПД в дозе 25 мг тогда как 37,5 и 50 мг получали 26 и 30 % больных соответственно. Также отметим, что в дан­ное исследование включали как амбулаторных, так и госпитализированных (35 %) пациентов, страдаю­щих шизофренией и шизоаффективным расстройст­вом, и к концу исследования только 16 % больных на­ходились на стационарном лечении. Эффективность РПД у стабильных пациентов с хроническим течени­ем шизофрении подтверждает и заключение Кохрановского обзора [57].

В другом открытом исследовании [58] изуче­на эффективность и переносимость терапии РПД у 336 пациентов с шизофренией и шизоаффектив­ным расстройством, переведенных с предшествую­щей терапии пероральным рисперидоном. Пациенты были переведены на РПД в начальных дозах 25, 50 и 75 мг каждые 14 дней, в дальнейшем имелась воз­можность гибкого подбора дозы в зависимости от клинического ответа. Стартовую дозу РПД подбирали в зависимости от дозы принимаемого перорального рисперидона: для получающих 1-2 мг в сутки старто­вая доза составляла 25 мг, 3-4 мг в сутки - 50 мг, бо­лее 4 мг в сутки - 75 мг. Авторы исследования отмеча­ют, что схема перевода с перорального рисперидона на РПД была создана на основании приблизительной оценки фармакокинетического эквивалента полной суточной дозы перорального рисперидона. Резуль­таты исследования показали, что пациенты, начав­шие терапию РПД в дозе 25 мг, имели исходно более низкий балл по шкалам PANSS (61,9 ± 16,7), в то вре­мя как в группах пациентов, получавших 50 и 75 мг, исходные значения PANSS были более высокими (63,4 ± 15,8 и 67,6 ± 19,6 соответственно). При таком неслучайном подборе у пациентов с более выражен­ными симптомами или хуже отвечающих на терапию дозы должны быть, несомненно, выше.

Нами был выполнен частичный анализ приме­няемых дозировок РПД на популяции стабильных амбулаторных больных шизофренией, не соответ­ствующих международным критериям ремиссии [39]. Применялся более гибкий алгоритм в выборе начальной дозы по сравнению с существующими клиническими рекомендациями [54]. Мы учитывали тяжесть психопатологической симптоматики, форму заболевания, а также равноценность ранее прово­димой терапии по сравнению с назначаемой в пе­ресчете на хлорпромазиновый эквивалент. В анализ был включен 31 пациент, все больные находились на терапии РПД от 3 до 6 месяцев. Первоначально 10 (32,3 %) больным был назначен РПД в дозе 25 мг, 9 (29,0 %) - 37,5 мг и 12 (38,7 %) - 50 мг Средний суммарный балл по шкалам PANSS составил 58,6 для пациентов, получающих 25 мг, 64,3 - 37,5 мг и 72,5 - 50 мг. В группе больных, которым был назначен РПД в дозе 50 мг, практически у всех было диагностиро­вано непрерывное течение шизофрении, преимуще­ственно параноидной формы. В группах же с началь­ной дозировкой 25 и 37,5 мг преобладали пациенты с эпизодическим течением заболевания. За данный отрезок времени только 4 (12,9 %) человека остались на дозе 25 мг, 3 больных из данной группы вышли из исследования (2 по причине неэффективности и 1 по причине нежелательных явлений) и 3 была повыше­на доза препарата до 37,5 мг. Из пациентов, которым на момент включения была назначена доза 37,5 мг, только 1 пациент выбыл из исследования по причине неэффективности терапии, 2 пациентам доза была повышена до 50 мг Из 12 пациентов, которым пер­воначально была назначена доза 50 мг, 3 прекратили терапию по причине неэффективности, 1 больному доза была снижена до 37,5 мг.

Все эти данные позволяют предположить, что многим пациентам следует начинать терапию с бо­лее высоких доз, чем 25 мг каждые 14 дней. Однако для того, чтобы понять возможные причины частич­ной неэффективности данной дозы, необходимо бо­лее подробно рассмотреть фармакокинетические свойства препарата. Рисперидон метаболизируется в печени с помощью системы цитохромов P-450, в основном изоферментов 2D6 и 3A4 [59, 60]. Плаз­менные концентрации рисперидона и его активно­го метаболита 9-гидрокси (ОН) рисперидона могут сильно изменяться в зависимости от особенностей индивидуального метаболизма [61]. В среднем при приеме перорального рисперидона концентрация 9-гидроксирисперидона в плазме крови в 22 раза выше, чем самого рисперидона [61]. В случае РПД соотношение 9-гидроксирисперидон / рисперидон в плазме выражено не столь значительно. Считает­ся, что фармакологическая активность рисперидона и 9-гидроксирисперидона идентична [62], однако этому нет прямых доказательств. Более того, в исследованиях на животных была показана разница в распределении рисперидона и 9-гидроксирисперидона в мозге крыс [63]. При применении РПД плазменная концентрация рисперидона плюс 9-ги- дроксирисперидона составляла: 38 нмоль/л после инъекции 25 мг каждые 14 дней, 67 нмоль/л после инъекции 37,5 мг каждые 14 дней, 99 нмоль/л после инъекции 50 мг каждые 14 дней и 148 нмоль/л после инъекции 75 мг каждые 14 дней [64]. При прямом сравнении пациентов, получающих пероральный рисперидон и РПД, не наблюдалось статистически зна­чимых различий между средними значениями плаз­менной концентрации рисперидона и его активного метаболита в стандартных рекомендованных дозах (25-50 мг каждые 14 дней для РПД и 2-6 мг в сутки для таблетированного рисперидона). Однако около 25 % пациентов, получающих РПД, показали общую концентрацию препарата ниже установленной об­ласти значений (30-120 нмоль/л) даже после стабильной плазменной концентрации, в то время как в группе перорального рисперидона было только 6 % таких пациентов [65]. Таким образом, концентрация депонированного препарата в плазме крови может сильно колебаться. В исследовании R. Nesva°g et al. [66] сравнивали плазменные концентрации риспе­ридона и 9-гидроксирисперидона при применении перорального рисперидона в дозах 2, 4 и 6 мг и РПД в дозах 25, 37,5 и 50 мг соответственно. Так, при со­поставлении 2 мг рисперидона и 25 мг РПД сред­ние плазменные концентрации рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона были равны 40,9 ± 16,1 и 32,9 ± 16,7 соответственно. Соотношение 9-гидроксирисперидон/рисперидон для перорального рисперидона в сравнении с РПД было равно 9,9 (р < 0,001), т. е. содержание 9-гидроксирисперидона в плаз­ме крови было больше при применении перораль­ной формы. Данное исследование демонстрирует, что при дозе 25 мг РПД концентрации рисперидона и его главного метаболита 9-гидроксирисперидона у части пациентов достигают, по-видимому, только субтерапевтических значений. Также отметим, что в более высоких дозах РПД (37,5 и 50 мг) концентра­ция 9-гидроксирисперидона и рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона, хотя и была более низкой по сравнению с таблетированной формой (р < 0,001 и р < 0,009), тем не менее достигла установленного уровня значений у всех пациентов. Сильная корреляция плазменной концентрации и клинического эффекта была обнаружена для пе­рорального галоперидола [67], в то время как для депонированных традиционных нейролептиков [68] и перорального рисперидона [69]такой зависимости не найдено. Однако была обнаружена зависимость между плазменной концентрацией и возникновени­ем экстрапирамидных побочных эффектов [69].

Известно, что для развития антипсихотиче­ского эффекта необходима блокада около 65 % D2-рецепторов в мезолимбической системе [70]. Пероральный рисперидон в дозах 3-6 мг/сут блоки­рует 53-85 % D2-рецепторов [71]. При достижении стабильной плазменной концентрации РПД в до­зах 25, 50 и 75 мг блокада D2-рецепторов состав­ляет 25-48 %, 59-83 % и 62-72 % соответственно, в то время как плазменные концентрации - 4,4-8,8, 15,0-31,1 и 22,5-26,3 нг/мл соответственно [72]. В дальнейших исследованиях с помощью позит­ронно-эмиссионной томографии обнаружено, что степень блокады D2-рецепторов положительно коррелирует с дозой введенного препарата, а так­же колеблется относительно времени инъекции. Так, проведена оценка рецепторной D2-блокады при применении 25, 50 и 75 мг РПД в течение пяти дней перед инъекцией и трех дней после инъек­ции. Средние показатели пре- и постинъекционной D2-блокады были равны соответственно: 71 и 54 % для 25 мг; 74,4 и 65,4 % для 37,5 мг; 81,5 и 75 % для 50 мг Ожидаемая плазменная концентрация, ассоциирующаяся с 50 %-ной блокадой D2-рецепторов, составила 11,06 нг/мл [70].

Исходя из изложенного можно предположить, что при применении дозы РПД 25 мг каждые 14 дней в связи с индивидуальными особенностями метабо­лизма не у всех пациентов наблюдается концентра­ция препарата на уровне установленной области зна­чений (30-120 нмоль/л); кроме того, уровень блокады D2-рецепторов не всегда соответствует установлен­ному для развития антипсихотического эффекта (60-65 %). При отсутствии соответствующей коррекции дозировок РПД это повышает вероятность развития рецидива заболевания. Кроме того, благодаря осо­бенностям фармакокинетики биоэквивалентность различных форм препарата не всегда сопоставима, в связи с чем стратегия перевода пациентов с перо­ральных антипсихотиков, в том числе с перорального рисперидона на РПД, также представляет некоторые сложности.

В большинстве премаркетинговых клинических исследований РПД применяли в дозе 25, 50 и 75 мг При этом, основываясь на исследованиях о биоэк­вивалентности [73], пациентов, получавших перо­ральный рисперидон в дозе 2 мг в сутки, переводи­ли на 25 мг каждые 14 дней, при дозе 4 мг - на 50 мг, 6 мг - 75 мг. В дальнейшем дозу 75 мг каждые 14 дней исключили из исследований, так как было обнаруже­но, что она не обладает более высокой эффективно­стью по сравнению с меньшими дозами. Возникает закономерный вопрос: как определить эквивален­тную дозу для переключения с перорального рисперидона на РПД? В 48-недельном рандомизированном сравни­тельном слепом исследовании Y Bai с соавторами [74] изучена эффективность и безопасность различ­ных доз перорального рисперидона и РПД, а также адекватность предложенного авторами алгоритма перевода пациентов на РПД. Оценивали динамику симптоматики по психометрическим шкалам, а так­же фармакокинетические показатели, в частности, плазменные концентрации рисперидона и его актив­ных метаболитов. Ориентировочная стратегия пере­вода на РПД была разработана авторами исходя из сообщения о том, что средние дозы перорального рисперидона для большинства пациентов составля­ют около 4 мг в сутки [75] и экспертного консенсуса об адекватности дозы 25 мг каждые 14 дней для нача­ла терапии [54]. Таким образом, пациенты, получав­шие 4 мг и менее в сутки рисперидона, были переве­дены на 25 мг каждые 14 дней, от 4 до 6 мг в сутки - на 37,5     мг каждые 14 дней, более 6 мг в сутки - на 50 мг каждые 14 дней.

Пероральный рисперидон в первоначальной дозе пациенты продолжали получать в течение трех недель для достижения РПД терапевтической кон­центрации в плазме крови. Дополнительный прием перорального рисперидона был разрешен при разви­тии у пациента обострения, также разрешалось уве­личивать дозу РПД на 12,5 мг до максимальной дозы 50 мг. В исследование включали симптоматически стабильных госпитализированных пациентов с диаг­нозом шизофрении по DSM-IV, суммарным баллом по PANSS менее 80 и оценкой каждому из следующих симптомов менее 4: дезорганизация мышления, гал­люцинаторное поведение, подозрительность и нео­бычное содержание мыслей. Пациенты должны были получать терапию перо­ральным рисперидоном по крайней мере в течение трех месяцев. Пациенты были рандомизировано распределены в группы перорального рисперидона и РПД. Динамику состояния оценивали по шкалам PANSS, CGI-S (шкала глобальной оценки состояния), GAF (шкала глобальной оценки функционирования), безопасность - с помощью шкал AIMS (шкала пато­логических непроизвольных движений), SAS (шкала Симпсона - Ангуса), BAS (шкала акатизии Барнса), UKU (шкала оценки побочного действия). Для мони­торинга переносимости терапии проводили общий и биохимический анализы крови, а также определяли уровень пролактина. Качество жизни оценивали с по­мощью опросника сокращенной версии SF-36. В ис­следовании не обнаружено статистической разницы между группами по средним значениям шкал PANSS, CGI, GAF и опросника SF-36, т. е. не было выявлено преимуществ в клинической эффективности пролонга в сравнении с таблетированной формой. Однако в группе РПД наблюдали достоверно меньше экс­трапирамидных побочных явлений по шкалам UKU (р = 0,048), SAS (р = 0,028), а также менее значимое влияние на уровень пролактина (р = 0,046), что еще раз подтвердило лучшую переносимость пролонга. Также группы не различались по влиянию на метабо­лический профиль, в обеих наблюдали его умерен­ное снижение.

Отдельного рассмотрения заслуживают результа­ты исследований фармакокинетики. Так, в группе РПД обнаруживались более низкие плазменные концент­рации 9-гидроксирисперидона (р = 0,003) и для всех метаболитов рисперидона эта тенденция не достигла статистической значимости (р = 0,081). Также резуль­таты показывают, что у пациентов, получавших дозу 37,5     мг каждые 14 дней, имеются наиболее низкие концентрации 9-гидроксирисперидона (р = 0,023) и всех метаболитов рисперидона (р = 0,028), а также увеличение балла по PANSS (р = 0,058) по сравнению с другими группами, получавшими другие дозы РПД. Представляется интересным выявленное в данном исследовании снижение эффективности при при­менении доз менее 50 мг каждые 14 дней, так как пациенты, получавшие 25 и 37,5 мг, демонстриро­вали повышенную тенденцию к рецидивам вследст­вие снижения концентрации активных метаболитов в плазме крови. Для оценки эквивалентных доз для перевода пациентов с перорального рисперидона на РПД было проведено сравнение динамики балла по PANSS и плазменных концентраций метаболитов ри­сперидона, что несколько не согласуется с данными об отсутствии положительной связи между терапев­тическим ответом и плазменными концентрациями активных веществ препарата. По мнению авторов, эквивалентные пороговые дозы для переключения на РПД должны составлять: для тех пациентов, которые получали 3 мг и менее в сутки перорального риспе­ридона - 25 мг каждые 14 дней, более 3 и менее 5 мг в сутки - 37,5 мг каждые 14 дней, более 5 мг в сутки - 50 мг каждые 14 дней.

Таким образом, многим пациентам, по-видимому, следует начинать терапию РПД с более высоких доз, чем 25 мг каждые 14 дней, так как не у всех дости­гается достаточная терапевтическая концентрация активных веществ в плазме крови и D2-рецепторная блокада, что, возможно, определяет недостаточную противорецидивную эффективность. В выборе дозы необходимо ориентироваться не только на номер эпизода и анамнестические указания на эффектив­ность высоких доз антипсихотиков, но и на тяжесть психопатологической симптоматики, переносимость нейролептической терапии, а также, в более отдален­ных перспективах, на особенности индивидуального метаболизма. Кроме того, РПД преимущественно должен использоваться на этапе поддерживающей (противорецидивной) терапии у стабильных паци­ентов с хронической шизофренией. Также следует отметить недостаток доказательной базы в отноше­нии дозы 37,5 мг и биоэквивалентнсти различных форм препарата, поскольку большинство получен­ных данных касались дозировок 25, 50 и 75 мг Ясно, что в связи с первичным метаболизмом пероральной формы в печени соотношение исходного вещества и его метаболитов в плазме крови будет кардинально изменяться, в то время как пролонгированные фор­мы менее подвержены эффекту первого прохождения через печень. Следовательно, возникает вопрос о биоэквивалентности различных форм, так как даже незначительное изменение в структуре вещества может менять его психофармакологические свойства. В связи с этим трудно переоценить важность прове­дения дальнейших исследований, направленных на разработку алгоритмов выбора начальных дозировок и стратегии перевода пациентов на РПД, поскольку это было первичной целью не всех исследований либо имели место методологические погрешности, такие как недостаточная или неоднородная выборка. Данные клинические разработки были бы, бесспор­но, полезны практикующим врачам и способствовали формированию более устойчивой приверженности терапии больных шизофренией при длительном амбулаторном лечении.

Список литературы

1. Мосолов С.Н., Капилетти С.Г., Цукарзи Э.Э. Антипсихотическая фармакотерапия ши­зофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике] / Под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2012. - C. 11-60.
2. Dolder C.R., Lacro J.P., Dunn L.B. et al. Antipsychotic medication adherence: is there a difference between typical and atypical agents? // Am J Psychiat. - 2002. - No 159. - P. 103-108.
3. Bloch Y., Mendlovic S., Strupinsky S. et al. Injections of depot antipsychotic medications in patients suffering from schizophrenia: do they hurt? // J Clin Psychiat. - 2001. - No 62. - P. 855-859.
4. Byerly M., Fisher R., Rush A.J. et al. Comparison of clinician vs electronic monitoring of antipsychotic adherence in schizophrenia (poster] // Presented at the 41st annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology. - Dec. 10, 2002. - San Juan, Puerto Rico.
5. Weiden P.J., Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia // Schizophr Bull. - 1995. - No 21 (3]. - P. 419-429.
6. Lacro J.P., Dunn L.B., Dolder C.R., et al. Prevalence of and risk factors for medication nonadherence in patients with schizophrenia: a comprehensive review of the recent literature // J Clin Psychiatry. - 2002. - No 63 (10]. - P. 892-909.
7. Marder S.R. Overview of partial compliance // J Clin Psychiat. - 2003. - No 64 (Suppl. 16]. - P. 3-9.
8. Мосолов С.Н. Новые достижения в терапии психических заболеваний. - М., 2002.        - 622 с.
9. Leucht C., Heres S., Kane J.M. et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizo­phrenia: a critical systematic review and meta-analysis of randomized long-term tri­als // Schizophr Res. - 2011. - No 127 (1-3]. - P. 83-92.
10. Hogarty G.E., Schooler N.R., Ulrich R. et al. Fluphenazine and social therapy in the aftercare of schizophrenia patients: Relapse analyses of a two-year controlled study of fluphenazine decanoate and fluphenazine hydrochloride // Arch General Psychiat. - 1979. - No 36. - P. 1283-1294.
11. Kane J.M., Aguglia E., Altamura A.C. et al. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia: European Neuropsychopharmacology // Consensus Conference in Siena, Italy. Eur Neuropsychoparmacol. - 1998. - No 8. - P. 55-66.
12. Adams C.E., Fenton M.K., Quraishi S., David A.S. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia // Brit J Psychiat. - 2001. - No 179. - P. 290-299.
13. Altamura A.C., Sassella F., Santini A. et al. Intramuscular preparations of antipsychot- ics: Uses and relevance in clinical practice // Drugs. - 2003. - No 63. - P. 493-512.
14. Nasrallah H.A. The case for long-acting antipsychotic agents in the post-CATIE era // Acta Psychiatr. Scand. - 2007. - Vol. 115. - P. 260-267.
15. Fleischhacker W.W. Second-generation antipsychotic long-acting injections: system­atic review // Br J Psychiatry Suppl. - 2009. - No 52. - P. S29-S36.
16. Leucht S., Tardy M., Komossa K. et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis // Lancet. - 2012. - 379 (9831]. - P. 2063-2071.
17. Kishimoto T., Nitta M., Borenstein M. et al. Long-acting injectable vs oral antipsy- chotics in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of mirror-image and cohort studies // Eur Neuropsychopharmacol. - 2012. - No 22 (Suppl. 2]. - P. 5335-5336.
18. Tiihonen J., Haukka J., Taylor M. et al. A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia // Am J Psychiatry. - 2011. - No 168 (6]. - P. 603-609.
19. Kirson N.Y., Weiden P.J., Yermakov S. et al. Efficacy and effectiveness of depot ver­sus oral antipsychotics in schizophrenia: synthesizing results across different re­search designs [published online ahead of print April 19, 2013] // J Clin Psychiatry. doi:10.4088/jcp.12r08167
20. Ereshefsky L., Mascarenas C.A. Comparison of the effects of different routes of an­tipsychotic administration on pharmacokinetics and pharmacodynamics // J Clin Psychiat 2003. - No 64 (Suppl. 16]. - P. 18-23.
21. Eerdekens M., Van Hove I., Remmerie B., Mannaert E. Pharmacokinetics and tolerability of long-acting risperidone in schizophrenia // Schizophr Res. - 2004. - No 70 (1]. - P. 91-100.
22. Edwards N.C., Locklear J.C., Rupnow M.F., Diamond R.J. Cost effectiveness of long- acting risperidone injection versus alternative antipsychotic agents in patients with schizophrenia in the USA // Pharmacoeconomics. - 2005. - No 23 (Suppl. 1]. - P. 75-89.
23. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Cравнительная эффективность и пере­носимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении (мета-анализ оригинальных исследований оланзапина, рисперидона, кветиапина, клозапина и галоперидола]. // Новые достижения в терапии психиче­ских заболеваний / Под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2002. С. 82-94.
24. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В., Кабанов С.О., Четвертных И.И. Сравни­тельное рандомизированное исследование эффективности и толерантности риспе- ридона и галоперидола при купировании острых состояний у больных шизофренией и шизоаффективным психозом // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - Т. 1, № 2. - С. 6.
25. Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. A comparison of risperidone and haloperi- dol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // N Engl J Med. - 2002.        - No 346. - P. 16-22.
26. Kane J.M., Eerdekens M., Lindenmayer J.P. et al. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic // Am J Psychiat. - 2003.        - No 60. - P. 1125-1132.
27. Fleischhacker W.W., Eerdekens M., Karcher K. et al. Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone: a 12-month open-label trial of the first long- acting second-generation antipsychotic // J Clin Psychiat. - 2003. - No 64 (10]. - P. 1250-1257.
28. Taylor D.M., Young C.L., Mace S., Patel M.X. Early clinical experience with risperidone long-acting injection: a prospective, 6-month follow-up of 100 patients // J Clin Psychiat 2004. - No 65 (8]. - P. 1076-1083.
29. Lindenmayer J.P., Eerdekens E., Berry S.A., Eerdekens M. Safety and efficacy of long- acting risperidone in schizophrenia: a 12-week, multicenter, open-label study in stable patients switched from typical and atypical oral antipsychotics // J Clin Psychiat. 2004. - No 65 (8]. - P. 1084-1089.
30. Lasser R., Bossie C.A., Gharabawi G. et al. Efficacy and safety of long-acting risperidone in stable patients with schizoaffective disorder // J Affect Disord. - 2004. - No 83 (2-3]. - P. 263-275.
31. Lauriello J., McEvoy J.P., Rodriguez S. et al. Long-acting risperidone vs. placebo in the treatment of hospital inpatients with schizophrenia // Schizophr Res. - 2005. - No 72 (2-3]. - P. 249-258.
32. Parellada E., Andrezina R., Milanova V. et al. Patients in the early phases of schizo­phrenia and schizoaffective disorders effectively treated with risperidone long-acting injectable // J Psychopharmacol. - 2005. - No 19 (5 Suppl.]. - P. 5-14.
33. Muller H.J. Long-acting risperidone: focus on safety // Clin Ther. - 2006. - No 28 (5]. - P. 633-51.
34. Kissling W., Heres S., Lloyd K. et al. Direct transition to long-acting risperidone-analysis of long-term efficacy // J Psychopharmacol. - 2005. - No 19 (5 Suppl.]. - P. 15-21.
35. Canuso C.M., Zhu Y., Bossie C.A., Grossman F. Remission with risperidone in combina­tion with mood stabilizers in acute bipolar mania // Risperidal: Poster Book. Janssen- Cilag Organon, 2005. - P. 9.
36. Sarosi A. Maintenance pharmacotherapy of schizophrenia: remission and the effective­ness of long-acting risperidone therapy // Neuropsychopharmacol Hung. - 2006. - No 8 (4]. - P. 179-187.
37. Потапов А.В., Дедюрина Ю.М., Ушаков Ю.В., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Ремиссии при шизофрении: результаты популяционного и фармакотерапевтического исследо­ваний // Социальная и клиническая психиатрия. - 2010. - Т. 20, № 3. - С. 5-12.
38. De Hert M., van Winkel R., Wampers M. et al. Remission criteria for schizophrenia: evaluation in a large naturalistic cohort // Schizophr Res. - 2007. - 92 (1-3]. - P. 68-73.
39. Мосолов С.Н. Биологические методы терапии психических расстройств (дока­зательная медицина - клинической практике] / Под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2012. - 1076 с.
40. Lasser R.A., Bossie C.A., Gharabawi G.M,. Kane J.M. Remission in schizophrenia: Re­sults from a 1-year study of long-acting risperidone injection // Schizophr Res. -  77 (2-3]. - P. 215-227.
41. Мосолов С.Н., Потапов А.В., Дедюрина Ю.М., Ушаков Ю.В., Цукарзи Э.Э. Валидизация международных критериев ремиссии при шизофрении на популяции амбулаторных больных // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 5. - С. 71-75.
42. Mosolov S.N., Potapov A.V., Ushakov U.V. Remission in schizophrenia: results of cross­sectional with 6-month follow-up period and 1-year observational therapeutic stud­ies in an outpatient population // Annals of General Psychiatry. - 2012. - No 11. Р. 1-11. doi:10.1186/1744-859X-11-1
43. Mosolov S.N., Potapov A.V., Ushakov U.V., Shafarenko A.A., Kostukova A.B. Design and validation of standardized clinical and functional remission criteria in schizophrenia // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2014. - No 10. - Р. 167-181.
44. Andreasen N.C., Carpenter W.T. Jr, Kane J.M., Lasser R.A. et al. Remission in schizo­phrenia: proposed criteria and rational for consensus // Am J Psychiat. - 2005. - No 162. - P. 441.
45. Kay S.R., Fizbein A., Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. - 1987. - Vol. 13. - P. 261.
46. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. - М.: Новый цвет, 2001. - 237 с.
47. Morosini P.L., Magliano L., Brambilla L. et al. Development, reliability and acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2000. - Vol. 101. - P. 323-329.
48. Weiden P., Rapkin B., Mott T. et al. Rating of medication influences (ROMI) scale in schizophrenia. Schizophr. Bull. - 1994. - Vol. 20, No 2. - P. 297-310.
49. Simpson G.M., Angus J.W.S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta. Psychiat. Scand. - 1970. - Vol. 212, No 1. - P. 11-19.
50. Keks N.A., Ingham M., Khan A., Karcher K. Long-acting injectable risperidone v. olan­zapine tablets for schizophrenia or schizoaffective disorder. Randomised, controlled, open-label study // Br J Psychiat. - 2007. - No 191. - Р. 131-139.
51. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Потапов А.В. Сравнительная эффективность, переноси­мость и влияние на социальное функционирование пролонга рисперидона (Конста) и оланзапина при длительном лечении шизофрении и шизоаффективного рас­стройства (рандомизированное контролируемое исследование) // Современная терапия психических расстройств. - 2008. - № 2. - С. 10-19.
52. Nasrallah H.A., Duchesne I., Mehnert A. et al. Health-related quality of life in patients with schizophrenia during treatment with long-acting, injectable risperidone // J Clin Psychiat. - 2004. - No 65 (4). - P. 531-6.
53. Leal A., Rossillon D., Mehnert A. et al. Healthcare resource utilization during 1-year treatment with long-acting, injectable risperidone. Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2004. - No 13. - P. 811-816.
54. Marder S.R., Conley R., Ereshefsky L. et al. Clinical guidelines: Dosing and switching strategies for long-acting risperidone // J Clin Psychiat. - 2003. - No 64 (Sup- pl. 16). - P. 41-46.
55. Simpson G.M., Mahmoud R.A., Lasser R.A. et al. A 1-year double-blind study of 2 doses of long-acting risperidone in stable patients with schizophrenia or schizoaffec­tive disorder. J Clin Psychiat 2006. - No 67 (8). - P. 1194-1203.
56. Moller H.J., Llorca P.M., Sacchetti E. et al. Efficacy and safety of direct transiton to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic thera­pies. Int Clin Psychopharmacol 2005. - No 20. - P. 121-130.
57. Hosalli P., Davis J.M. Deport risperidone for schizophrenia // Cochrane Database Syst Rev. - 2003. - CD00461.
58. Lasser R.A., Bossie C.A., Gharabawi G.M., Baldessarini R.J. Clinical improvement in 336 stable chronically psychotic patients changed from oral to long-acting risperidone: a 12-month open trial // Internat J Neuropsychopharmacol. - 2005. - No 8. - P. 427-38.
59. Scordo M.G., Spina E., Facciola G. et al. Cytochrome P450 2D6 genotype and steady state plasma levels of risperidone and 9-hydroxyrisperidon // Psychopharmacol­ogy. - 1999. - No 147. - P. 300-305.
60. Bork J.A., Rogers T., Wedlund P.J., de Leon J. A pilot study on risperidone metabolism: the role of cytochromes P450 2D6 and 3A // J Clin Psychiat. - 1999. - No 60. - P. 469-476.
61.Aravagiri M., Marder S.R., Nuechterlein K.H., Gitlin M.J. Intra- and interindividual vari­ations in steady-state plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients treated chronicallly with various doses of risperidone // Ther Drug Monit. - 2003. - No 25. - P. 657-664.
62. Ereshefsky L., Mannaert E. Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of long-acting risperidone: potential benefits of combining an atypical antipsychotic and a new delivery system // Drugs R D. - 2005. - No 6 (3). - P. 129-137.
63. Van Beusterveldt LE, Geerts RJ, Levsen JE et al. Regional brain distribution of risperi­done and its active metabolite 9-hydroxy-risperidone in the rat // Psychopharmacol­ogy. - 1994. - No 114. - P. 53-62.
64. Castberg I., Spigset O. Serum concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone after administration of the long-acting injectable form of risperidone: evidence from a routine therapeutic drug monitoring service // Ther Drug Monit. - 2005. - No 27 (1). - P. 103-106.
65. Nesvag R., Tanum L. Therapeutic drug monitoring of patients on risperidone depot // Nord J Psychiat. - 2005. - No 59 (1). - P. 51-55.
66. Nesvag R., Hendset M., Refsum H., Tanum L. Serum concentrations of risperidone and 9-OH risperidone following intramuscular injection of long-acting risperidone com­pared with oral risperidone medication // Acta Psychiatr Scand. - 2006. - No 114 (1). - P. 21-26.
67. Ulrich S., Wurthmann C., Brosz M., Meyer F.P. The relationship between serum con­centration and therapeutic effect of haloperidol in patients with acute schizophrenia. Clin Pharmacokinet 1998; - No 34 (3). - P. 227-63.
68. Jann M.W., Ereshefsky L., Saklad S.R. Clinical pharmacokinetics of the depot antipsy- chotics // Clin Pharmacokinet. - 1985. - No 10 (4). - P. 315-33.
69. Spina E., Avenoso A., Facciola G. et al. Relationship between plasma risperidone and 9-hydroxyrisperidone concentrations and clinical response in patients with schizophreni8 // Psychopharmacology (Berl). - 2001. - No 153 (2). - P. 238-43.
70. Remington G., Mamo D., Labelle A. et al. A PET study evaluating dopamine D2 receptor occupancy for long-acting injectable risperidone // Am J Psychiat. - 2006. - 163 (3). - P. 396-401.
71. Nyberg S., Eriksson B., Oxenstierna G. et al. Suggested minimal effective dose of risperi­done based on PET-measured D2 and 5-HT2A receptor occupancy in schizophrenic patients // Am J Psychiat. - 1999. - No 156 (6). - P. 869-875.
72. Gefvert O., Eriksson B., Persson P. et al. Pharmacokinetics and D2 receptor occupancy of long-acting injectable risperidone (Risperdal Consta) in patients with schizophre­nia // Int J Neuropsychopharmacol. - 2005. - No 8 (1). - P. 27-36.
73. Mannaert E., Vermeulen A., Remmerie B. et al. Pharmacokinetic profile of long-acting injectable risperidone at steady-state: comparison with oral administration // Ence- phale. - 2005. - No 31 (5 Pt 1). - P. 609-615.
74. Bai Y.M., Ting Chen T., Chen J.Y. et al. Equivalent switching dose from oral risperidone to risperidone long-acting injection: a 48-week randomized, prospective, single-blind pharmacokinetic study // J Clin Psychiat. - 2007. - No 68 (8). - P. 1218-1225.
75. Lane H.Y., Chang Y.C., Chiu C.C. et al. Fine-tuning risperidone dosage for acutely exacer­bated: clinical determinants // Psychopharmacology. - 2004. - No 172. - P. 393-399.


The switch strategies of long-term antipsychotic treatment (on the example of risperidone long acting injectable)

Mosolov S.N., Potapov A.V., Ryvkin P.V.

Moscow Research Institute of Psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: On the example of risperidone long-acting injectable (RLAI) the advantages and the limitations of long-term treatment of chronic schizophrenia by prolonged antipsychotics were discussed. The main purpose of this treatment is achieving and maintaining remission by assurance of better compliance and adherence. Special attention should be paid to the adequate dosing. In original cohort pharmacotherapeutic study all stable patients form two care services of the one regular city outpatient clinic were assessed monthly by International remission criteria (IRC) in period of 12 months prospective observation. 35 patients of one care service received naturalistic treatment with conventional antipsychotics including 13 patients on long- acting injectable ones, and 42 patients from the other care setting were switched to RLAI. In both groups the patients with chronic paranoid schizophrenia were dominated, the mean illness duration was 16,8 ± 11,7 and 15,7 ± 12,3 years respectively. In 12 months the number of patients, who met the IRC, was greater in RLAI group (19 %) than in control group (5,7 %) (p < 0,001), and the reduction of total PANSS score was 16,8 ± 11,7 vs 15,7 ± 12,3 respectively (p < 0,01). In RLAI group there were also greater improvement in social functioning by PSP scale (15,6 % vs 4,5%, p < 0,01), and less level of non-compliance was revealed by ROMI (10,5 % vs 2,4 % respectively, p < 0,001).

KEY WORDS: schizophrenia, long-term treatment, remission, long-acting antipsychotics, risperidone long-acting injectable (RLAI).

CONTACTS: profmosolov@mtu-net.ru