Входя на эту страницу, Вы подтверждаете, что являетесь  медицинским работником.

Руководство по биологической терапии шизофрении Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP)*

Часть 1. Обновленная редакция 2012 г. по терапии острого приступа шизофрении и терапевтически резистентных случаев

РЕЗЮМЕ: В настоящем выпуске журнала начинается публикация обновленного Руководства по биологической терапии шизофрении Все­мирной федерации обществ биологической психиатрии. В данном руководстве представлены рекомендации, основанные на доказательствах и представляющие клиническую и научную ценность. Они предназначены для использования всеми специалистами, вовлеченными в процесс диагностики и терапии больных шизофренией. С целью наиболее полного предоставления информации, основанной на доказательствах, при подготовке настоящей редакции руководства были рассмотрены все доступные публикации по биологической терапии шизофрении, в том числе публикации, обнаруженные в результате обзора базы данных Medline/Pubmed и библиотеки Cochrane. Выбранная литература оценивалась в отношении степени доказательств данных об эффективности и затем была распределена на шесть категорий доказательств (A-F).

В данном руководстве отражены в основном вопросы биологической терапии взрослых пациентов. В первой части обновленной редакции руководства приведены основные сведения об антипсихотиках и вызываемых ими побочных явлениях, биологической терапии острого эпизо­да (приступа) шизофрении и предложены подходы к ведению терапевтически резистентной шизофрении. Руководство подготовлено рабочей группой WFSBP по изучению шизофрении, состоящей из международных экспертов.

Рекомендации публикуются с сокращениями и являются расширенным рефератом оригинального манускрипта. Из текста исключены упо­минания о препаратах, не зарегистрированных в России, и в сокращенном виде приведены данные исследований, вошедшие в руководство 2005 г. Таким образом, акцент сделан на новые исследования, систематические обзоры и мета-анализы, появившиеся за последние 10 лет.

* The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318–378.

Введение


Руководство по биологической терапии шизоф­рении (Часть 1. Терапия острой шизофрении) Все­мирной федерации обществ биологической психиа­трии (WFSBP) было выпущено в 2005 г С тех пор были опубликованы результаты новых мета-анализов, открытых и рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ), предоставляющие данные об эффективности биологической терапии шизофрении, новые данные о безопасности, пере­носимости и эффективности одобренных к приме­нению антипсихотиков, а также представлены новые антипсихотические средства. Кроме того, были про­ведены исследования по изучению эффективности комбинированной терапии, в том числе с использо­ванием препаратов, не относящихся к группе антип­сихотиков, и разработаны новые терапевтические стратегии.

Общие рекомендации


Специфическая терапия показана пациентам, отвечающим диагностическим критериям шизоф­рении, эпизода шизофрении или психотических симптомов в рамках шизофрении (в соответствии с критериями ICD-10 или DSM-IV). У этих больных необходимо регулярно проводить оценку психи­ческого и соматического статуса с целью выявле­ния психических и иных коморбидных расстройств, а также оценку психосоциальных факторов и качест­ва жизни. При первом появлении психотических сим­птомов необходимо проводить тщательную диагно­стику, включая оценку лабораторных показателей и скрининг для выявления возможного злоупотре­бления психоактивными веществами (ПАВ). Необхо­димо использовать нейровизуализационные методы исследования (желательно МРТ, в случае недоступ­ности - КТ) с целью исключения органического по­ражения головного мозга (например, энцефалита). Исследование спинномозговой жидкости (пункция) должно проводиться только в случае подозрения на наличие органического заболевания головного моз­га (например, энцефалита, иммуноопосредованных заболеваний и др.).

После первичной оценки состояния пациента и установления терапевтического альянса необхо­димо составить план терапии. В плане должны быть предусмотрены необходимые терапевтические мо­дальности, специфические виды терапии и условия ее проведения. Важным является периодический пересмотр диагноза и терапевтического плана. Для увеличения терапевтических возможностей рекомендуется вовлекать в процесс лечения семью и зна­чимых близких с согласия пациента.

Цели и стратегии терапии варьируются в зави­симости от фазы и тяжести заболевания. В острой фазе терапии (длительностью в несколько недель или месяцев), определяемой как терапия острого психотического эпизода, основными задачами яв­ляются установление контакта с пациентом и его се­мьей с целью предупреждения ухудшения состояния и контроля нарушенного поведения, редукция тяже­сти психоза и сопутствующих симптомов (например, ажитации, агрессии, негативных симптомов, аффек­тивных симптомов). В этот период также необходимо выявить и исключить факторы, способствующие раз­витию острого эпизода и препятствующие быстрому восстановлению социально-личностного функцио­нирования. Особое внимание должно быть уделе­но суицидальным мыслям, намерениям или планам и императивным галлюцинациям. Пациенту в доступ­ной форме должна быть предоставлена информа­ция о природе и терапии заболевания, в том числе о преимуществах и побочных эффектах препаратов. В период острой фазы заболевания основной явля­ется психофармакотерапия (а также, в случае необ­ходимости, соматическая терапия). Антипсихотиче­ская терапия является обязательным компонентом комплексной терапии, направленной на уменьшение выраженности клинических симптомов и на решение эмоциональных и социальных проблем конкретного пациента.

Особые рекомендации по терапии острой фазы шизофрении и случаев терапевтической резистентности


С целью структурирования текста далее будут ис­пользоваться термины «антипсихотики первого поко­ления» (АПП) и «антипсихотики второго поколения» (АВП), хотя данные обозначения носят скорее услов­ный характер, чем отражают клинически и научно обоснованную классификацию, и вводятся в основ­ном для удобства и единства восприятия.

Первый эпизод шизофрении


В случае первого эпизода шизофрении антипси­хотическая терапия должна проводиться с большой осторожностью ввиду высокого риска развития экс­трапирамидных симптомов (ЭПС). В связи с этим оп­тимальным является способ постепенного введения антипсихотика, начиная с минимально возможной эффективной дозировки, в сочетании с объяснени­ем пациенту возможных эффектов терапии. В случае первого эпизода шизофрении препаратами перво­го выбора могут быть как АПП, так и АВП в наиболее низкой терапевтической дозе. Антипсихотик должен подбираться индивидуально с учетом психического и соматического состояния пациента. Особое вни­мание следует обращать на возможные побочные эффекты терапии. В связи с меньшим риском раз­вития ЭПС в случае первого эпизода шизофрении предпочтение, в первую очередь, должно быть отда­но АВП. При назначении АПП необходимо осуществ­лять тщательный мониторинг ЭПС (особенно острой дистонии, паркинсонизма и акатизии в начале тера­пии и поздней дискинезии на более поздних этапах). В период терапии антипсихотиками необходим так­же контроль метаболических показателей. До начала действия антипсихотиков для ослабления стресса, улучшения сна и коррекции вторичных по отношению к психозу поведенческих расстройств могут иметь существенное значение профессиональная помощь среднего медицинского персонала, соответствую­щая состоянию окружающая обстановка и назна­чение бензодиазепинов. В то же время сведения о комбинации бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения и антипсихотиков весьма огра­ничены. Данная комбинация, как предполагают, мо­жет приводить к уведичению смертности пациентов (Baandrup et al., 2010).

Шизофрения с повторными эпизодами (рецидив)


Как АПП, так и АВП занимают определенное ме­сто в терапии шизофрении на остром этапе болезни. Выбор антипсихотической терапии должен осно­вываться на предыдущем опыте пациента с учетом эффективности лечения и имевших место побоч­ных эффектов, формы приема препарата, личных предпочтений пациента в отношении определенных лекарственных средств, наличия коморбидных заболеваний и потенциального взаимодействия с со­путствующей терапией. Особое внимание должно быть уделено побочным эффектам антипсихотиче­ской терапии. Дозировку препарата можно повышать до необходимого терапевтического уровня с учетом переносимости, регулярно оценивая клинический статус пациента. Стратегии быстрого наращива­ния дозировок, использования высоких ударных доз и дозировок, превосходящих рекомендуемые, не продемонстрировали большей терапевтической эф­фективности, но при этом их использование было сопряжено с увеличением числа побочных эффектов.

В случае шизофрении со множественными эпи­зодами основными факторами, способствующими развитию рецидива, являются несоблюдение ре­жима терапии, злоупотребление ПАВ и стрессовые события. Также развитие рецидива может быть след­ствием закономерностей течения заболевания, ко­торое продолжается несмотря на терапию. В случае подозрения на несоблюдение режима терапии реко­мендуется оценить возможные причины несоблюде­ния режима и учесть их при формировании терапев­тического плана. Рекомендуется как можно скорее начинать фармакологическую терапию, поскольку психотическое состояние сопровождается эмоциональным стрессом и значительным риском опасного поведения.

Терапевтически резистентная шизофрения


Терапевтически резистентная шизофрения диаг­ностируется при отсутствии уменьшения выражен­ности психопатологической симптоматики и/или иных ключевых симптомов на фоне терапии двумя антипсихотиками различных химических классов (как минимум, один из антипсихотиков должен быть АВП) в рекомендуемых терапевтических дозировках на протяжении, как минимум, 6-8 недель каждым пре­паратом (Kane et al., 1988b; Lehman et al., 2004; NICE, 2010; Mcllwain et al., 2011).

В случае терапевтически резистентной шизоф­рении или частичного эффекта терапии необходимо проводить мультидименсиональную оценку с учетом позитивных и негативных симптомов, когнитивной дисфункции, неадекватного поведения, рекуррен­тных аффективных симптомов, нарушенного соци­ального функционирования и сниженного качества жизни.

Прием лекарственных препаратов должен быть проконтролирован, в случае необходимости, путем определения их концентрации в крови. У пациентов с установленной терапевтически резистентной ши­зофренией необходимо прежде всего ввести в схему терапии клозапин ввиду его высокой эффективности в таких случаях. При отсутствии эффекта терапии могут быть использованы и другие терапевтические подходы, например, иные АВП, стратегии аугмента­ции (антидепрессанты, нормотимики), сочетание ан­типсихотиков и электросудорожной терапии (ЭСТ). Однако доказательства эффективности данных стра­тегий ограничены.

При наличии кататонических симптомов в клини­ческой картине и недостаточном эффекте терапии бензодиазепинами необходимо рассмотреть возмож­ность использования ЭСТ на более раннем этапе.

Негативные симптомы


Особо важным при выборе метода лечения ши­зофрении является дифференциальная диагности­ка первичных и вторичных негативных симптомов. Первичные негативные симптомы являются ключе­выми симптомами шизофрении, в то время как вто­ричные негативные симптомы являются следствием позитивных симптомов (например, социальная изо­ляция в результате параноидных идей), депрессивных симптомов (например, постпсихотическая или индуцированная антипсихотиками депрессия) или влияния факторов окружающей среды (например, социальная изоляция вследствие госпитализации) (Carpenter et al., 1985).

Для лечения вторичных негативных симптомов АПП и АВП имеют умеренную эффективность. В слу­чае первичных негативных симптомов предпочтение отдается использованию определенных АВП (амисульприд, клозапин, оланзапин, кветиапин, зипрасидон), но не АПП. В то же время, поскольку результаты исследований этих препаратов остаются противоре­чивыми, сохраняется необходимость получения до­полнительных данных, подтверждающих эффектив­ность использования АВП в таких случаях. Имеется ограниченное число доказательств эффективности дополнительного применения антидепрессантов при лечении негативных симптомов.

Несоблюдение режима терапии


Одной из наиболее важных причин рецидива за­болевания является несоблюдение режима терапии. Это общемедицинская проблема, так как пациенты находятся перед выбором между преимуществами и недостатками терапии (Goff et al., 2010). Среди па­циентов с шизофренией и шизоаффективным рас­стройством примерно половина принимает менее 70 % назначенной дозировки препарата (Goff et al., 2010). Существует целый ряд причин несоблюде­ния режима терапии: отсутствие критики к болезни, побочные эффекты на фоне антипсихотической те­рапии, дезорганизованное поведение, стигма в от­ношении диагноза и чувство выздоровления при достижении ремиссии (Goff et al., 2010). Поскольку эффект антипсихотической терапии достигается только в случае реального приема препаратов, необ­ходимо уделять особое внимание соблюдению режи­ма терапии больными шизофренией.

Терапия острой фазы шизофрении


Особыми задачами в острой фазе терапии яв­ляются: предупреждение ухудшения состояния, контроль нарушенного поведения, редукция симп­томов, восстановление максимально возможно­го уровня функционирования, налаживание тера­певтического контакта с пациентом и его семьей, определение кратко- и долгосрочных терапевтиче­ских целей и ознакомление пациента со службами, оказывающими помощь в амбулаторных условиях (Lehman et al., 2004). Вне зависимости от предло­женной формы терапии на раннем этапе очень важ­но создать доверительные отношения с пациентом (NICE,    2002). Психосоциальные вмешательства в этот период должны способствовать уменьшению стрессовых факторов и развитию доверительных отношений с психиатром и другими членами тера­певтической команды (Lehman et al., 2004; DGPPN, 2006). Информация о природе заболевания и те­рапии должна быть предоставлена в наиболее до­ступной для пациента форме. Пациент должен быть проинформирован о преимуществах и побочных эф­фектах терапии. Психиатр должен осознавать, что степень восприятия информации о терапии зависит от когнитивных способностей пациента, критики к болезненному состоянию и усилий, предпринима­емых психиатром по созданию доверительных тера­певтических отношений с пациентом и его семьей (Lehman et al., 2004).

Показания к госпитализации включают случаи, когда пациент представляет опасность для себя или окружающих, не в состоянии ухаживать за собой, ну­ждается в постоянном наблюдении, а также в случае общемедицинских и психиатрических проблем, не позволяющих оказать эффективную и безопасную помощь в амбулаторных условиях. Недоброволь­ная госпитализация может потребоваться в случаях, когда пациент отказывается от добровольной госпи­тализации и при наличии показаний в соответствии с местным законодательством. Если необходимость в госпитализации в остром эпизоде болезни отсут­ствует, должны быть рассмотрены иные альтерна­тивные формы помощи, такие как частичная госпита­лизация, уход на дому, семейная кризисная терапия, кризисная помощь по месту жительства, лечение в сообществе (Lehman et al., 2004).

На этапе острой фазы терапии основной акцент должен быть сделан на психофармакологических (и иных биологических) вмешательствах. Поэтому ан­типсихотическая терапия должна быть инициирована в наиболее короткие сроки как часть комплексной помощи. Эффективность и переносимость терапии следует постоянно контролировать.

Антипсихотики


Антипсихотики являются средствами первого выбора на различных этапах терапии шизофрении. Данные об эффективности антипсихотиков пред­ставлены в огромном числе (РКИ) и мета-анализов, опубликованных за последние 50 лет. Антипсихотики представляют собой гетерогенную по химическому строению группу препаратов. Они используются как в острой фазе заболевания, так и при долгосрочной терапии с целью предупреждения рецидивов.

Классификация и эффективность антипсихотиков


Антипсихотики первого поколения


Эффективность АПП в отношении редукции пси­хотических симптомов острой шизофрении была в основном изучена в 1960-1980 гг. путем сравне­ния одного или более антипсихотиков с плацебо или седативным препаратом. По результатам данных исследований оказалось очевидным, что антипсихотики превосходят плацебо или седативный препарат в терапии острой шизофрении. В последнее время представитель АПП - галоперидол - был широко из­учен во многих РКИ в качестве препарата сравнения.

В тщательном систематическом обзоре было по­казано превосходство АПП по эффективности в срав­нении с плацебо. Все препараты, за исключением мепазина и промазина, продемонстрировали равную эффективность, хотя отличались по уровню дозиро­вок, мощности и частоте побочных эффектов (Davis et al., 1989). В целом превосходство над плацебо было продемонстрировано в многочисленных двойных слепых исследованиях и обзорах (Kane, Marder, 1993; Dixon et al., 1995). В руководстве 2005 г, осно­ванном на обзорах Cochrane и NICE, приводятся данные о равной эффективности хлорпромазина, флупентиксола, флуфеназина, перазина, перфеназина, пимозида, сульпирида, тиоридазина, трифлуоперазина и зуклопентиксола по отношению к другим АПП и об их превосходстве над плацебо. Тиоридазин и хлопромазин в настоящее время не используют­ся широко. Галоперидол является мощным, высокопотентным антипсихотиком, его эффективность и безопасность доказана в многочисленных исследо­ваниях и мета-анализах (Joy et al., 2006a; Kahn et al., 2008; Leucht et al., 2008; Leucht et al., 2009b). Показа­на эффективность АПП в подавлении психотических симптомов при долгосрочной терапии и при преду­преждении рецидивов шизофрении (Davis, 1975). Та­ким образом, можно заключить, что АПП эффективны в терапии шизофрении (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1), (табл. 1). Низкопотен­тные АПП уступают высокопотентным АПП в терапии острой шизофрении (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1).

Таблица 1. Категории доказательств и рекомендаций (Bandelow et al., 2008 a,b)

Категория

доказательств

Описание

A

Полные доказательства из контролируемых исследований

основаны:

на двух или более двойных слепых, с параллельными группами РКИ, продемонстрировавших превосходство по отношению к плацебо (или, в случае исследований методов психотерапии, превосходство к «психологическому плацебо» в исследовании с адекватным ослеплением) и

на одном или более положительных РКИ, продемонстрировавших превосходство или эквивалентную эффективность по сравнению с общепринятым лечением (препаратом сравнения) в исследовании с тремя группами (изучаемый препарат, плацебо и активный контроль) с достаточной мощностью (требуется только в том случае, если такое стандартное лечение существует)

Если существуют отрицательные исследования (не показавшие превосходства над плацебо или продемонстрировавшие недостатки по сравнению с известным препаратом сравнения) должно быть, по крайней мере, два перевешивающих их исследования с положительными результатами или мета-анализ всех доступных исследований, который показывает превосходство по отношению к плацебо и отсутствие различий с препаратом сравнения.

Исследования должны отвечать установленным методологическим стандартам. Решение основывается на оценке первичной эффективности.

B

Ограниченные положительные доказательства из контролируемых исследований

основаны:

на одном или более положительных РКИ, продемонстрировавших превосходство по сравнению с плацебо (или, в случае исследований

методов психотерапии, превосходство к «психологическому плацебо»)

или

на сравнительном РКИ со стандартным лечением без плацебо-контроля с объемом выборки, достаточным для исследований с активным контролем и

при отсутствии отрицательных исследований

C

C1

Доказательства из неконтролируемых исследований или исследований с описанием случаев / мнения экспертов

Неконтролируемые исследования основаны:

на одном или более положительных натуралистических открытых исследованиях (минимум пять оцениваемых пациентов) или

на сравнении с известным препаратом с объемом выборки, недостаточным для исследований с активным контролем и

при отсутствии отрицательных контролируемых исследований

C2

Описание случаев

основаны:

на одном или более положительных описаниях случая и

при отсутствии отрицательных контролируемых исследований

C3

Основаны на мнениях экспертов в соответствующей области или клиническом опыте

D

Неоднородные результаты

Положительные РКИ перевешиваются приблизительно равным количеством отрицательных исследований

E

Отрицательные доказательства

Большинство РКИ демонстрируют отсутствие превосходства в сравнении с плацебо (или, в случае исследований методов психотерапии, превосходство к «психологическому плацебо») или недостатки по сравнению с известным препаратом

F

Недостаточно доказательств

Недостаточно адекватных исследований, доказывающих эффективность или неэффективность

Уровни доказательств

1

Категория доказательств А и хороший уровень риск - польза

2

Категория доказательств А и средний уровень риск - польза

3

Категория доказательств В

4

Категория доказательств С

5

Категория доказательств D

 

Антипсихотики второго поколения


После введения в практику АВП у пациентов и психиатров появилась надежда на новые возмож­ности в терапии шизофрении. Однако доказательст­ва о преимуществах АВП по сравнению с АПП (более высокая эффективность в отношении позитивных и негативных симптомов, лучшие результаты и каче­ство жизни, более благоприятный профиль побочных эффектов) считаются в настоящее время противоре­чивыми.

Исследования по изучению эффективности те­рапии, имеющие некоторые методологические не­достатки (Moller, 2008), не смогли продемонстриро­вать однозначные различия между определенными АПП и АВП (Lieberman et al., 2005; Jones et al., 2006; McCue et al., 2006; Rosenheck et al., 2006). Тем не менее в двух мета-анализах показано преимуще­ство определенных АВП над иными АВП и АПП в отношении ряда показателей (общая эффективность, особые психопатологические симптомы, предупре­ждение рецидивов и качество жизни) (Leucht et al., 2009b; Kishimoto et al., 2011).

С момента первой публикации руководства WFSBP по биологической терапии шизофрении были опубликованы различные исследования (РКИ, ме­та-анализы), в которых изучались эффективность и переносимость новых АВП(палиперидон, илоперидон, азенапин, луразидон) по сравнению с плацебо (Davidson et al., 2007; Kane et al., 2007a; Marder et al., 2007a; Potkin et al., 2007; Cutler et al., 2008; Meltzer et al., 2008a; Nussbaum and Stroup, 2008; Canuso et al., 2009a; Canuso et al., 2009b; Citrome, 2009; Nakamura et al., 2009; Patrick et al., 2010; Kane et al., 2011a). В данных исследованиях была продемонстрирована эффективность изучаемых препаратов в терапии ши­зофрении и их преимущество над плацебо.

Кроме того, с момента первой публикации руко­водства WFSBP по биологической терапии шизоф­рении во многих исследованиях и мета-анализах было проведено сравнение плацебо со следующи­ми АВП: рисперидон (Potkin et al., 2006; Potkin et al., 2007; Rattehalli et al., 2010a; Rattehalli et al., 2010b); арипипразол (Volavka et al., 2005; Cutler et al., 2006; El-Sayeh and Morganti, 2006; El-Sayeh et al., 2006; Marder et al., 2007b; McEvoy et al., 2007); оланзапин (Duggan et al., 2005); кветиапин (Small et al., 2004; Arango and Bernardo, 2005; Potkin et al., 2006; Canuso et al., 2009b); зотепин (DeSilva et al., 2006).

В этих исследованиях получены доказательные данные об эффективности лекарственных средств в отношении редукции симптомов шизофрении и их превосходстве над плацебо. Тем не менее в одном мета-анализе Cochrane было показано несущест­венное превосходство хорошо зарекомендовавше­го себя АВП рисперидона по сравнению с плацебо (Rattehalli et al., 2010a), несмотря на то что эффек­тивность рисперидона была доказана во многих РКИ и других мета-анализах (см. далее). В целом АВП эф­фективны в терапии шизофрении (категория доказа­тельств А, уровень рекомендаций 1).

Эффективность АПП по сравнению с АВП


Одним из наиболее важных в терапии шизоф­рении остается вопрос о выборе препарата первой линии, а именно должны ли в начале терапии пре­имущественно использоваться АВП (как это реко­мендуется в большинстве руководств, выпущенных в период 2004-2009 гг), или же АПП. В первой вер­сии данного руководства утверждалось, что АВП бо­лее предпочтительны, хотя все антипсихотики имеют определенное значение в терапии шизофрении.

Отношение к данному вопросу стало меняться по­сле публикации данных двух крупных исследований: CATIE в США (Lieberman et al., 2005) и CUtLASS в Ве­ликобритании (Jones et al., 2006), в которых АВП не превосходили по общей эффективности АПП. В оба исследования были включены хронические пациенты, находившиеся на этапе обострения заболевания либо нуждающиеся в смене антипсихотической терапии по иным причинам (например, отсутствие эффекта или побочные явления). Однако для полноценной интер­претации данных исследований необходимо учиты­вать, что в случаях отсутствия плацебо-контроля часто возникают ошибки бета-типа (невозможность выявле­ния отличий, в то время как они имеют место), включа­ются пациенты с хроническим течением болезни и ре­зидуальными симптомами, а также имеются проблемы, связанные с ослеплением процедуры (Moller, 2008).

В исследовании CATIE (Lieberman et al., 2005) с участием хронических пациентов с шизофренией проводилось сравнение АПП перфеназина с раз­личными АВП (оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон), и в качестве первичного показателя эффективности использовался показатель досроч­ного выбывания из исследования вне зависимости от причины. Общая частота досрочного прекращения терапии составила от 64 до 82 %, что, по мнению ав­торов, отражает ограниченную эффективность тера­пии. Участники, получавшие терапию оланзапином, значительно дольше оставались в исследовании по сравнению с пациентами, получавшими терапию другими АВП или перфеназином. Оланзапин (частота досрочного выбывания из исследования 64 %) пре­восходил рисперидон (74 %), кветиапин (82 %) и перфеназин (75 %), однако эти различия не достигали статистической значимости после проведения ана­лиза коррекции данных множественного сравнения. Вторичный показатель эффективности - общий балл по шкале PANSS (позитивные / негативные симпто­мы) не различался между группами. Результаты дан­ного крупного исследования должны обсуждаться с учетом методологических погрешностей, которые могут ограничивать возможность их интерпретации. В данном исследовании общая частота досрочного выбывания из исследования была высокой (64 %), при этом имели место значимые методологические ошибки в формировании группы АПП (исключение пациентов с явлениями поздней дискинезии в анам­незе, включение пациентов с частичной резистен­тностью и частичное раскрытие сведений о получа­емой терапии до окончания исследования) (Glick, 2006; Meltzer and Bobo, 2006; Moller, 2008; Naber and Lambert, 2009).

В исследовании CUtLASS (Jones et al., 2006) с участием пациентов с хронической шизофренией не было продемонстрировано преимуществ АВП (рисперидона, оланзапина, амисульприда, зотепина и кветиапина) над различными АПП (преимуще­ственно сульпирида) в отношении качества жизни (первичный показатель эффективности) и редукции симптомов по шкале PANSS (вторичный показатель эффективности). Данное исследование было под­вергнуто критике в связи с рядом методологических погрешностей. Выборка исследования была относи­тельно небольшой (n = 227 на этапе начала иссле­дования, n = 185 после 52 недель терапии), не была проведена качественная процедура маскирования данных, АВП и АПП сравнивались как две гомогенные группы, 49 % пациентов получали сульпирид в каче­стве АПП (сульпирид считается наиболее атипичным АПП), и лишь 59 % пациентов продолжали изначаль­но назначенную терапию в течение 52 недель ис­следования (Moller, 2008; Naber and Lambert, 2009). Однако наиболее значимой погрешностью является выбор качества жизни как первичного показателя эффективности терапии, хотя показатель качества жизни в большей степени соотносится с негативной симптоматикой и депрессией, чем с психотическими симптомами (Moller, 2008).

В отличие от упомянутых выше исследований в от­крытое исследование EUFEST (Kahn et al., 2008), были включены пациенты с первым эпизодом шизофрении. Галоперидол сравнивался с четырьмя различными АВП (амисульприд, оланзапин, кветиапин, зипрасидон), а первичным показателем эффективности слу­жило прекращение терапии. Вторичным показателем эффективности служило уменьшение выраженности симптоматики по шкале PANSS. Частота случаев пре­кращения терапии вне зависимости от причины была значительно выше в группе пациентов, получавших терапию галоперидолом. Частота прекращения тера­пии вследствие недостаточной эффективности также была выше в группе галоперидола, в то время как раз­личия между галоперидолом и кветиапином были статистически незначимы (Kahn et al., 2008). В отношении вторичных показателей эффективности - уменьшения выраженности симптоматики по шкале PANSS и ча­стоты госпитализаций - различия между группами были статистически незначимы. Частота ЭПС была наиболее высокой среди пациентов в группе галопери­дола, а повышение массы тела - в группе оланзапина (Kahn et al., 2008).

В одном открытом рандомизированном исследо­вании было показано преимущество галоперидола, оланзапина, рисперидона по сравнению с арипипразолом, кветиапином и зипрасидоном в отношении времени до госпитализации. Однако между препа­ратами не было отмечено отличий по Краткой шкале оценки психиатрических симптомов (BPRS) (McCue et al., 2006). На результаты исследования мог повли­ять факт использования более высоких дозировок галоперидола (16 мг/сут), чем в других исследова­ниях, и назначение антихолинергических препаратов для терапии двигательных побочных эффектов 47 % пациентов в группе галоперидола. В противополож­ность этому ни одному из пациентов в группе оланза­пина или арипипразола не назначались дополнитель­но антихолинергические средства (Moller, 2008).

Фармакопсихиатрической секцией Всемирной психиатрической ассоциации было изучено примерно 1600 рандомизированных клинических исследований, посвященных антисихотической терапии шизофре­нии, в которых оценивалась эффективность 62 антипсихотиков (Tandon et al., 2008). По результатам дан­ного обзора приводится заключение о том, что и АПП, и АВП являются группой гетерогенных препаратов, имеющих важные различия в профиле индивидуаль­ных побочных эффектов. Было продемонстрировано умеренное преимущество АВП по сравнению с АПП в отношении терапии негативных, когнитивных и де­прессивных симптомов. Предполагалось, что данные отличия, вероятно, возникали в связи с меньшим чи­слом двигательных побочных эффектов в группе АВП при прочей равной эффективности в отношении по­зитивных симптомов среди препаратов обеих групп. В данном анализе не удалось выявить различий в эф­фективности среди АВП, однако клозапин был наибо­лее эффективным в сравнении со всеми остальными антипсихотиками в случае резистентной к терапии шизофрении (см. далее) (Tandon et al., 2008).

В недавно опубликованном Cochrane мета-анали­зе без учета открытых исследований сравнивалось влияние на различные терапевтические мишени де­вяти АВП с АПП (Leucht et al., 2009b). По общей эф­фективности по шкале PANSS, а также по подшкалам позитивных и негативных синдромов амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон превосходили АПП со значимостью различий средней и низкой сте­пени выраженности. Арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипрасидон и зотепин не превосходили АПП в отношении общей эффективности и отдельных син­дромов шкалы PANSS.

В другом мета-анализе было продемонстриро­вано умеренное преимущество АВП по сравнению с АПП в предупреждении рецидивов (Kishimoto et al., 2011). Рисперидон, клозапин и оланзапин превосхо­дили АПП в отношении показателя «частота рециди­вов». Через 6 месяцев терапии только рисперидон превосходил АПП, однако в целом АВП превосходи­ли АПП в отношении снижения частоты рецидивов в долгосрочной перспективе (6 месяцев). Важно от­метить, что не было ни одного исследования, в кото­ром какой-либо АПП превосходил препарат сравне­ния из группы АВП (Kishimoto et al., 2011).

Существуют свидетельства того, что АПП и АВП сопоставимы в отношении различных показателей эффективности (особенно редукции общего бал­ла PANSS). Тем не менее АВП имеют преимущество в отношении меньшей частоты развития двигатель­ных побочных эффектов (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1), и некоторые АВП - в отно­шении редукции позитивных симптомов, преждев­ременного прекращения терапии и предупреждения рецидивов (категория доказательств C3, уровень ркомендаций 4).

При выборе антипсихотика должен учитываться индивидуальный профиль побочных эффектов каж­дого отдельного препарата. На раннем этапе тера­пии необходимо избегать развития острых невроло­гических побочных эффектов. В случае долгосрочной терапии необходимо сопоставлять риск развития не­врологических побочных эффектов с метаболически­ми и другими побочными эффектами.

Резюме


•   АПП и АВП эффективны при купировании пси­хотических симптомов, и в целом не выявлено раз­личий между группами (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1).

•   Некоторые АВП, вероятно, имеют некоторое преимущество в отношении общей эффективности над другими АВП и АПП (категория доказательств B/C3, уровень рекомендаций 4).

•   Некоторые АВП, вероятно, превосходят АПП по противорецидивной эффективности (категория до­казательств B/C3, уровень рекомендаций 3/4).

•   Более высокий риск развития неврологических побочных эффектов при терапии АПП способствует выбору в пользу некоторых АВП (категория доказа­тельств C3, уровень рекомендаций 4).

•   Должны приниматься во внимание все возмож­ные побочные эффекты. Особое внимание должно быть уделено двигательным, метаболическим и кар­диологическим побочным эффектам.

Фармакокинетика


Антипсихотики преимущественно назначаются в таблетированной форме, однако ряд АПП и АВП мо­гут назначаться внутривенно, а также в форме коротко действующих или длительно действующих внутримы­шечных форм (см. часть 2 данного руководства). Максимальная концентрация коротко действующих АПП при внутримышечном введении достигается через 30-60 минут, в то время как при пероральном приеме через 2-3 часа (Dahl, 1990). Таким образом, седатив­ный эффект АПП может быть достигнут быстрее при парентеральном введении препарата. Однако седа­тивный эффект при ажитации отличен от антипсихо­тического эффекта, для достижения которого может потребоваться несколько дней или недель. Препараты в жидкой форме, как правило, лучше и быстрее усваиваются, чем таблетированные формы, и по времени достижения максимальной концентрации часто сопо­ставимы с внутримышечными формами.

Фармакокинетика АВП схожа с таковой у АПП. АПП быстро и полностью всасываются после перо­рального приема, но часто претерпевают экстенсив­ный печеночный метаболизм (Burns, 2001). Время достижения максимальной концентрации составляет от 1 до 10 ч. Атипичные препараты высоко липофиль­ны, хорошо связываются с протеинами плазмы и мо­гут накапливаться в головном мозге и других тканях. Парентеральные формы доступны для различных АВП (например, арипипразол, оланзапин, зипрасидон).

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови, период полувыведения и пути ме­таболизма определенных АПП и АВП представлены в табл. 5 (см. далее).

Побочные эффекты


В последнее время уделяется особое внимание индивидуальным побочным эффектам различных АПП и АВП (табл. 2).

Таблица 2. Некоторые побочные эффекты антипсихотиков. Оценка частоты и тяжести побочных эффектов основана на информации, полученной фармацевтическими компаниями, Federal Drug Administration, из данных литературы и других рекомендаций по терапии

Побочные

эффекты

Антиписхотические препараты

Галопери­

дол

Амисуль-

пирид

Арипи-

празол

Зипрази-

дон

Кветиа-

пин

Клозапин

Оланза-

пин

Палипе-

ридон

Риспери-

дон

Сертин-

дол

Агранулоцитоз

0/(+)

0/(+)

0/(+)

0/(+)

0/(+)

+

0/(+)

0/(+)

0/(+)

0/(+)

Акатизия/

паркинсонизм

+++

0/+

+

0/(+)

0/(+)

0

0/(+)

0/++

0/++

0/(+)

Галакторея

++

++

0

0

0

+

+

++

++

(+)

Гипотензия

++

0

+

0

++

(+)

(+)

++

++

(+)

Дисменорея

++

++

0

(+)

(+)

+

+

++

++

(+)

Запоры

+

++

0

0

+

+++

++

++

++

+

ЗНС

+

?

(+)

?

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

Нарушения содержания глюкозы в крови

(+)

(+)

0

0

++

+++

+++

++

++

+

Нарушения  уровня липидов

(+)

(+)

0

0

++

+++

+++

++

++

+

Повышение  уровня  пролактина

+++

+++

0

0

(+)

(+)

(+)

++

++

(+)

Поздняя  дискинезия

+++

(+)

(+)

?

?

0

(+)

(+)

(+)

(+)

Седация

+

0/(+)

0

0/(+)

++

+/++

+/++

+

+

(+)

Судороги

+

0

(+)

0

0

++

0

0

0

(+)

Увеличение массы тела

+

+

(+)

(+)

++

+++

+++

++

++

++

Удлинение интервала QT

+

(+)

(+)

++

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

+++

 

0 - нет риска; (+) - крайне редко, возможно отсутствие различий с плацебо; + - очень редко (менее 1%); ++ - редко (менее 10%); +++ - часто (>10%); ? - невозможно оценить, вероятно, в связи с недостаточным количеством данных.

Увеличение массы тела в течение 6-10 недель: + - незначительное (0-1,5 кг); ++ - умеренное (1,3 кг); +++ - значительное (> 3 кг).

Развитие определенных побочных эффектов антипсихотиков определяется их уникальным профилем связывания с различными рецепторами. Ряд по­бочных эффектов является результатом влияния на рецепторы в ЦНС (ЭПС, гиперпролактинемия, седация) или вегетативной нервной системе (например, запоры, гипотензия), в то время как патофизиологи­ческие механизмы развития других побочных эффек­тов (например, повышение массы тела, гиперглике­мия) остаются до конца неясными (DGPPN, 2006).

Важно отметить, что как АПП, так и АВП в зависи­мости от их профиля рецепторного связывания вы­зывают схожие побочные эффекты: неврологические побочные эффекты (ранние и поздние экстрапира­мидные симптомы, злокачественный нейролепти­ческий синдром), седацию, сердечно-сосудистые эффекты, повышение массы тела, метаболические побочные эффекты, антихолинергические, адренолитические и антигистаминные эффекты, гиперпро­лактинемию и сексуальные дисфункции.

Неврологические побочные эффекты


Применение высокопотентных АПП вызывает высокий риск развития ЭПС, острой дистонии, ле­карственного паркинсонизма и поздней дискине­зии. В частности, поздняя дискинезия имеет тесную связь с терапией АПП (Kasper et al., 2006), часто является необратимой и персистирует после отме­ны антипсихотической терапии (см. часть 2 данного руководства). АВП в терапевтических дозировках реже приводят к развитию ЭПС по сравнению с АПП и имеют значительно меньший риск развития поздней дискинезии, чем АПП (Leucht et al., 1999; Correll et al., 2004). В недавно проведенном мета-анализе было продемонстрировано, что все АВП реже приво­дят к развитию ЭПС по сравнению с галоперидолом (Leucht et al., 2009b). По сравнению с низкопотентны­ми АПП только клозапин имел преимущество в отношении более низкого риска развития ЭПС (Leucht et al., 2009b).

На первый взгляд, результаты исследования CATIE не продемонстрировали значительных различий меж­ду отдельными антипсихотиками по частоте развития неврологических побочных эффектов. Однако на эти данные, возможно, оказали влияние критерии включения пациентов в группу перфеназина (Lieberman et al., 2005; Miller et al., 2008; Moller, 2008). В исследовании CUtLASS также не было обнаружено различий между АПП и АВП в отношении развития неврологических по­бочных эффектов, хотя наиболее часто назначаемым АПП был сульпирид, обладающий свойствами атипич­ного антипсихотика (Moller, 2008).

В исследовании EUFEST среди пациентов, полу­чавших галоперидол, чаще развивались признаки псевдопаркинсонизма по сравнению с пациентами, получавшими терапию АВП (Kahnetal., 2008). В круп­ном исследовании, посвященном сравнению рисперидона и галоперидола, с участием пациентов с пер­вым эпизодом шизофрении, галоперидол приводил к значительно более частому развитию ЭПС (Schooler et al., 2005). Эти данные поддерживаются обзорами Cochrane, представляющими доказательства того, что использование галоперидола сопряжено с разви­тием неврологических побочных эффектов (Joyetal., 2006а). В другом обзоре Cochrane приводится предположение о дозозависимом эффекте галоперидола на развитие ЭПС. Назначение препарата в высоких дозах (более 7,5 мг/сут) существенно повышает риск развития ЭПС, но не увеличивает эффективность {Donnelly et а!., 2010).

Необходимо отметить, что галоперидол в низких дозировках (менее 5 мг/сут) может быть недостаточно эффективным в терапии шизофрении (Zimbroff et al., 1997). Однако в одном из исследований было проде­монстрировано отсутствие различий в результатах терапии при назначении галоперидола в дозировках 2 и 8 мг (Oosthulzen et al., 2004). Кроме того, галопе­ридол даже при назначении в низких дозировках чаще приводит к развитию ЭПС, чем АВП (Oosthuizen etal., 2003; Schooler et al., 2005; Kahn et al., 2008; Moller etal., 2008; Leuchtetal., 2009c). Эти данные были под­тверждены в сравнительном мета-анализе различ­ных АВП, в котором в качестве первичного критерия оценки служил показатель «использование антипаркинсонической терапии» (Rummel-Kluge etal., 2010а).

Терапия рисперидоном особенно часто сопровождалась назначением антипаркинсонических препаратов по сравнению с другими АВП. Однако данные разли­чия нивелировались при исключении из анализа всех исследований, в которых рисперидон назначался в дозировке более 6 мг/сут, что подтверждает дозо­зависимый характер развития ЭПС у этого препарата (Rummel-Kluge et al., 2010а). В данном мета-анализе терапия клозапином и кветиапином значительно реже сопровождалась дополнительным назначением антипаркинсонических средств, однако эти два препарата не сравнивались напрямую между собой (Rummel- Kluge etal., 2010а).

Злокачественный нейролептический синдром


Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) характеризуется дистонией, ригидностью, по­вышением температуры тела, вегетативной неста­бильностью в виде тахикардии, делирием, миогло­бинурией и повышением уровня креатининкиназы, лейкоцитов и печеночных ферментов. Распростра­ненность ЗНС неизвестна; возможно, он возникает у 1 % пациентов, получающих терапию АПП, и еще реже среди пациентов, получающих терапию АВП (.Adityanjee etal., 1999; Strawn etal., 2007). Тем не ме­нее ЗНС является фактором риска среди предраспо­ложенных к нему пациентов, получающих терапию АВП (Strawn, 2006; Strawn and Keck, 2006; Strawn etal., 2007;  El-Gaalyetal., 2009; Trolloretal., 2009). К факторам риска развития ЗНС относятся: острая ажитация, молодой возраст, мужской пол, ранее имевшаяся не­врологическая патология, соматические заболевания, дегидратация, быстрое наращивание дозировки антипсихотика, использование высокопотентных пре­паратов и внутримышечных форм (Keck et al., 1989; Pelonero et al., 1998; Strawn et al., 2007).

Судорожный синдром


Пациенты, страдающие шизофренией, имеют по­вышенный риск развития судорожных (эпилептиче­ских) припадков, возрастающий при приеме антипси­хотических препаратов (Alper et al., 2007). Судорожный синдром (СС) развивается в среднем у 0,5-0,9 % пациентов, получающих терапию антипсихотиками, при этом прием клозапина характеризуется наиболее высоким риском развития СС (примерно 3 %) и куму­лятивным риском (примерно 10 %)после четырех лет терапии (Devinsky et al., 1991; Pacia and Devinsky, 1994; Buchanan, 1995). В сообщениях по изучению частоты развития СС на фоне приема антипсихотиков показа­но, что наибольший риск имеет терапия клозапином. Частота развития СС среди пациентов, получавших новый антипсихотический препарат, составила 3,5 % в случае клозапина, 0,9 % - оланзапина, 0,8 % - кветиапина, 0,4-0,5 % - зипрасидона, 0,4 % - арипипразола, 0,3 % - рисперидона (Alper et al., 2007). В одном обзоре было продемонстрировано, что среди АПП наибольший риск развития СС имеется при терапии хлорпромазином, а наименьший - галоперидолом (Hedges et al., 2003). В то же время латентная парок­сизмальная активность на ЭЭГ часто обнаруживаются вслед за назначением АПП и АВП, а также среди паци­ентов, не получавших терапию, что отражает потенциальный риск СС у пациентов с шизофренией вне зави­симости от типа антипсихотической терапии (Amann et al., 2003; Alper et al., 2007; Steinert et al., 2011).

Ожирение, увеличние массы тела и метаболические побочные эффекты


Среди лиц, страдающих шизофренией, чаще на­блюдаются случаи ожирения и увеличения массы тела по сравнению со здоровой популяцией. В со­четании с другими факторами риска (например, ку­рение, снижение физической активности, диабет, гиперлипидемия), риск ожирения, увеличения массы тела и метаболических побочных эффектов у боль­ных шизофренией повышен, что приводит к более высокой частоте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности (Marder et al., 2004; Newcomer, 2005; Colton and Manderscheid, 2006; Newcomer, 2007). Все антипсихотики могут приводить к увели­чению массы тела, однако для ряда препаратов этот риск особенно велик (Casey and Zorn, 2001; De Hert et al., 2009).

Результаты исследования CATIE продемонстри­ровали, что оланзапин приводит к наибольшему уве­личению массы тела по сравнению с другими АВП (клозапин не был среди препаратов сравнения); те же выводы были представлены в исследовании EUFEST (Lieberman et al., 2005; Kahn et al., 2008). В этих иссле­дованиях зипрасидон реже повышал вес (Lieberman et al., 2005; Kahn et al., 2008). В 24-недельном откры­том мультицентровом исследовании было показано значительное увеличение массы тела на фоне тера­пии оланзапином, рисперидоном и кветиапином при отсутствии различий между данными препаратами (Newcomer et al., 2009). В 8-недельном двойном сле­пом РКИ было продемонстрировано большее повы­шение ряда метаболических параметров (ИМТ, общий холестерол, ЛНП, триглицериды) среди пациентов, получавших терапию оланзапином, по сравнению с пациентами, получавшими терапию рисперидоном. Интересно отметить, что частота преждевременного прекращения терапии в обеих группах была связана с увеличением массы тела (Kelly et al., 2008).

В одном мета-анализе приводятся данные о том, что амисульприд, клозапин, оланзапин, рисперидон, сертиндол и зотепин приводят к большему увели­чению массы тела, чем галоперидол (Leucht et al., 2009b). Арипипразол и зипрасидон не приводили к увеличению массы тела. В данном мета-анализе так­же не было отмечено значительных различий в отно­шении повышения веса между АВП и низкопотентны­ми АПП (Leucht et al., 2009b). В другом мета-анализе, проведенном той же исследовательской группой, было показано, что среди АВП оланзапин и клозапин приводят к наибольшему увеличению массы тела, за ними в убывающем порядке следуют кветиапин, рисперидон и амисульприд (умеренное и низкое увеличение массы тела) и зипрасидон (наименьшее увеличение массы тела) (Rummel-Kluge et al., 2010b). Данные о том, что оланзапин и клозапин приводят к наибольшему увеличению массы тела, подтвержде­ны и в других исследованиях (Zipursky et al., 2005; Wu et al., 2006; Newcomer, 2007). В одном мета-анали­зе получены данные о небольшом увеличении риска развития диабета 2-го типа при терапии АВП (клоза­пин, оланзапин, рисперидон и кветиапин) по сравне­нию с АПП (Smith et al., 2008).

По данным руководства PORT, клозапин и олан­запин приводят к наибольшему увеличению массы и метаболическим нарушениям. Далее в убывающем порядке по частоте развития данных побочных эф­фектов следуют низкопотентные АПП, затем риспери­дон, палиперидон, кветиапин и среднепотентные АПП (Buchanan et al., 2010; Kreyenbuhl et al., 2010). Высоко­потентные АПП, арипипразол, молиндон и зипрасидон имеют наиболее благоприятный профиль (Buchanan et al., 2010; Kreyenbuhl et al. ,2010). Имеются отдель­ные сообщения, что азенапин может приводить к по­вышению массы тела (Kane et al., 2010), в то время как луразидон, возможно, вызывает меньше метаболиче­ских побочных эффектов (Nakamura et al., 2009).

Шизофрения является независимым факто­ром риска развития сахарного диабета и гипер­липидемии (Ryan et al., 2003; Bushe and Holt, 2004; Henderson et al., 2005; Colton and Manderscheid, 2006; Newcomer, 2007). Повышение уровня глюкозы, триглицеридов и гиперлипидемия связаны с прие­мом тех же антипсихотических препаратов, что при­водят к ожирению и увеличению массы тела (Leucht et al., 2009b; Buchanan et al., 2010; Kreyenbuhl et al., 2010; NICE, 2010; Rummel-Kluge et al., 2010b). Вме­сте с тем сохраняется потребность в крупных иссле­дованиях с целью сравнения различных препаратов.

Высокопотентные АВП арипипразол и зипрасидон, видимо, имеют преимущество перед другими АВП и низкопотентными АПП в отношении данных побоч­ных эффектов.

Работа, опубликованная Европейской психиатри­ческой ассоциацией совместно с Европейским сооб­ществом кардиологов и Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета, содержит алгоритм терапии сердечно-сосудистых расстройств и диабе­та у пациентов с тяжелыми психическими расстрой­ствами (De Hert et al., 2009). Подробная информация представлена в части 2 данного руководства.

Гиперпролактинемия и сексуальная дисфункция


Гиперпролактинемия может приводить к галакторее, нарушениям менструального цикла, сексу­альным расстройствам, репродуктивной дисфункции у женщин, а также к галакторее и гинекомастии у мужчин (Dickson and Glazer, 1999). Антипсихотики с высоким аффинитетом к D2-рецепторам чаще при­водят к развитию гиперпролактинемии, в то время как точный механизм действия АВП на D2-рецепторы в гипофизе остается неясным (Turrone et al., 2002; Marder et al., 2004). Риск повышения уровня пролактина и связанных с этим побочных эффектов уста­новлен в отношении рисперидона и амисульприда (Lehman et al., 2004; Kahn et al., 2008; Leucht et al., 2009d). Обзоры базы данных Cochrane демонстриру­ют, что риск повышения уровня пролактина на фоне терапии оланзапином и зипрасидоном можно оце­нить как низкий или умеренный, в то время какарипи­празол, кветиапин и клозапин не влияют на уровень пролактина (Komossa et al., 2009a; Komossa et al., 2009c; Asenjo Lobos et al., 2010; Komossa et al., 2010a; Komossa et al., 2010b; Komossa et al., 2010d). В целом эти данные были подтверждены в в недавнем мета­анализе (Leucht et al., 2009d).

Взаимосвязь между повышением уровня пролак­тина и сексуальной дисфункцией до сих пор счита­ется неоднозначной (Aizenberg et al., 1995; Kleinberg et al., 1999; Rettenbacher et al., 2010), а другие по­следствия гиперпролактинемии, такие как повыше­ние риска рака молочной железы и остеопороза, остаются недоказанными.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты


К сердечно-сосудистым побочным эффектам антипсихотической терапии относятся тахикар­дия, ортостатическая гипотензия с риском возник­новения несчастных случаев и переломов, а также угрожающие жизни состояния, такие как миокардит, удлинение интервала QTc с развитием фибрилляции желудочков и внезапной коронарной смерти. Более того, в случае долгосрочной терапии шизофрении необходимо учитывать возможность возникновения инфаркта миокарда как следствия метаболических нарушений (см. ранее). Развитие гипотензии, а также тахикардии является характерным для низкопотен­тных АПП и клозапина (Buchanan, 1995).

Изменения на ЭКГ (удлинение интервала QTc, пато­логические T-волны, глубокие U-волны и расширение комплекса QRS) - важные и потенциально опасные по­бочные эффекты антипсихотической терапии, которые могут приводить к фибрилляции желудочков, хаотической полиморфной желудочковой тахикардии (трепе­тание) и внезапной смерти (Glassman and Bigger, 2001; Haddad and Anderson, 2002; Zareba and Lin, 2003). Не­обходимо исходить из того, что все антипсихотиче­ские средства вызывают кардиологические побочные эффекты, при этом дозы и форма приема препарата имеют особое значение. В частности, применение три­циклических антипсихотиков и пимозида сопряжено с удлинением интервала QTc, в то время как у антип­сихотиков, схожих с хлопромазином, данный эффект выражен в меньшей степени (Reilly et al., 2000; Adams et al., 2007; Leucht et al., 2008; Buchanan et al., 2010). Внутривенное введение галоперидола связано с ри­ском удлинения интервала QTc. В 2007 г Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендовало сопровождать внутривенное введение галоперидола непрерывным электрокардиографическим (ЭКГ) мо­ниторингом (Al-Khatib et al., 2003; Meyer-Massetti et al., 2010). В недавно опубликованном обзоре литературы было показано, что внутривенное введение галоперидола безопасно в кумулятивной дозировке менее 2 мг среди пациентов, не имеющих факторов риска, приводящих к удлинению интервала QTc или развитию хаотической полиморфной желудочковой тахикардии (Meyer-Massetti et al., 2010). При дозировке галоперидола более 2 мг и у пациентов с кардиологическими факторами риска необходимо проводить ЭКГ-мониторинг (Meyer-Massetti et al., 2010). Среди АВП сертиндол и зипрасидон могут приводить к значительному удлинению интервала QTc. Однако необходимо учиты­вать возможность развития данного осложнения и при приеме других АВП (Harrigan et al., 2004; Buchanan et al., 2010; Kreyenbuhl et al., 2010).

Гематологические побочные эффекты


Гематологические побочные эффекты (например, лейкопения или агранулоцитоз) могут возникнуть при терапии любым антипсихотиком. Однако для клозапина характерен наиболее высокий риск (0,05-2 %) развития угрожающего жизни агранулоцитоза, в осо­бенности в течение первых шести месяцев с момен­та начала терапии (Buchanan, 1995). В связи с этим необходим регулярный контроль картины крови (два­жды в месяц) в течение первых 4-6 месяцев терапии. Пациентов необходимо инструктировать о том, что­бы они немедленно сообщали о любых признаках инфекции (например, ангина, повышение температуры тела, слабость, сонливость) (Lehman et al., 2004).

Другие побочные эффекты


В отношении низкопотентных АПП описаны ал­лергические и дерматологические побочные эф­фекты (Lehman et al., 2004), хотя необходимо иметь в виду, что любой впервые назначаемый лекарст­венный препарат может привести к аллергической реакции. Повышение уровня печеночных ферментов могут вызывать практически любые антипсихотики (за исключением амисульприда и палиперидона), од­нако прямая гепатотоксичность, особенно связанная с приемом низкопотентных фенотиазинов, - доста­точно редкое явление (Lehman etal., 2004).

Среди побочных эффектов антипсихотической те­рапии описаны офтальмологические эффекты, такие как накопление пигмента в хрусталике и роговице, ретинопатии, отек роговицы, нарушения аккомода­ции и глаукома. С целью предупреждения пигмен­тной ретинопатии, помутнения роговицы и катарак­ты пациенты, получающие терапию тиоридазином и хлорпромазином в течение длительного перио­да, должны периодически проходить обследование у окулиста (каждые 2 года для пациентов с суммар­ной длительностью терапии более 10 лет). Макси­мально рекомендуемая дозировка тиоридазина со­ставляет 800 мг/сут (Lehman et al., 2004). Поскольку в исследованиях у собак, получавших кветиапин, на­блюдалось развитие катаракты, психиатры должны уточнять качество дистанционного зрения пациента, выявлять жалобы на расплывчатое зрение и назна­чать визит к окулисту с периодичностью 1 раз в 2 года (Marder et al., 2004).

Все антипсихотики с антихолинергическим дей­ствием могут приводить к проблемам мочевыдели­тельной системы, сухости в полости рта и слизистой глаз. Развитие запоров также связано с антихолинер­гическим эффектом антипсихотиков. Развитие запо­ров при приеме АВП не оценивается систематически (De Hert et al., 2010). В мета-анализе, включающем 48 публикаций, сообщалось о наиболее высоком риске развития запоров на фоне терапии клозапином или оланзапином, в то время как для большинства АВП таких данных обнаружить не удалось (De Hert et al., 2010). И, наконец, повышенное слюноотделение ча­сто связано с терапией клозапином.

Первый эпизод шизофрении


Выбор антипсихотической терапии


С момента введения в практику рисперидона и оланзапина в большинстве клинических руководств приводятся рекомендации о выборе АВП в качест­ве препаратов первой линии у пациентов с впервые установленным диагнозом шизофрении (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; RANZCP, 2005; DGPPN, 2006). Данные рекомендации основывались на лучшей пе­реносимости АВП и более низком риске развития ЭПС, особенно поздней дискинезии. Однако резуль­таты некоторых РКИ, мета-анализов и данные кли­нического опыта ставят под сомнение выбор АВП в качестве средств первой линии терапии. Остается сложным вопрос различий эффективности между АПП и АВП при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Выбор антипсихотической терапии должен осно­вываться на учете профиля побочных эффектов пре­парата и риска развития данных эффектов в каждом отдельном случае. В связи с этим антипсихотическая терапия должна в максимальной степени быть индивидуально подобранной. Как уже было отмечено ранее, АПП характеризуются более высоким риском развития ЭПС по сравнению с АВП, в то время как метаболические и кардиологические побочные эф­фекты более характерны для АВП. Тем не менее не­которые АПП (например, тиоридазин) также имеют высокий потенциал развития кардиологических эф­фектов (например, удлинение интервала QTc).

Пациенты с первым эпизодом шизофрении име­ют более высокий риск развития ЭПС, что должно учитываться перед началом терапии АПП. Более того, необходимо избегать продолжительного назначения АПП в высоких дозировках. До введения АВП серьез­ные и необратимые побочные эффекты моторной сферы были частым следствием терапии. В связи с особым профилем побочных эффектов (риск раз­вития агранулоцитоза) клозапин не должен рассма­триваться как средство первого выбора в терапии пациентов с первым эпизодом шизофрении. Однако только лишь часть антипсихотических средств была изучена в РКИ с участием пациентов с первым эпизо­дом шизофрении (Merlo et al., 2002; Lieberman et al., 2003b; Fagerlund et al., 2004; Oosthuizen et al., 2004; Keefe et al., 2004; Keefe et al., 2006; Kahn et al., 2008; Moller et al., 2008).

Терапия первого эпизода шизофрении


Пациенты с первым эпизодом шизофрении луч­ше реагируют на терапию и более чувствительны в отношении развития побочных эффектов по срав­нению с хроническими пациентами. С момента пер­вой публикации данного руководства в 2005 г. было проведено лишь несколько исследований с целью изучения терапевтического ответа, определения дозировок и предупреждения развития рецидивов у пациентов с первым эпизодом шизофрении. Су­ществует потребность в проведении большего чи­сла исследований с участием пациентов с первым эпизодом шизофрении. Раннее начало антипсихо­тической терапии (или короткая длительность не­леченного психоза) ассоциируется с лучшим исхо­дом, в то время как низкое качество преморбидного функционирования может отражать форму заболевания, менее реагирующую на терапию антипсихотиками, вне зависимости от времени ее начала (Perkins et al., 2004). Мета-анализы и систематические об­зоры подтверждают, что меньшая длительность не­леченного психоза коррелирует с лучшим эффектом терапии (Marshall et al., 2005; Perkins et al., 2005).

АПП в терапии пациентов с первым эпизодом шизофрении


В рандомизированных и открытых исследовани­ях было показано, что галоперидол в относительно низких дозировках (менее 5 мг) был эффективен при лечении позитивных и когнитивных симптомов у па­циентов с первым эпизодом шизофрении и не усту­пал по эффективности высоким дозировкам галоперидола (Remington et al., 1998; Oosthuizen et al., 2001; Lieberman et al., 2003b; Keefe et al., 2004; Oosthuizen et al., 2004; Schooler et al., 2005; Keefe et al., 2006; Kahn et al., 2008; Moller et al., 2008). В 5-недельном РКИ пимозид и флупентиксол были эффективны в от­ношении редукции позитивных симптомов, однако их эффективность в отношении негативных симптомов была различной (Group, 1987). В открытом исследо­вании было показано, что терапия зуклопентиксолом (в среднем 8 мг/сут) приводит к редукции психопато­логических симптомов (Fagerlund et al., 2004). Таким образом, рекомендации по назначению АПП пациен­там с первым эпизодом шизофрении могут быть под­тверждены только для галоперидола (категория до­казательств А, уровень рекомендаций 2), в то время как в отношении иных АПП имеются лишь ограничен­ные доказательства (категории доказательств C1, D).

АВП в терапии пациентов с первым эпизодом шизофрении


В настоящее время доступны лишь несколько РКИ, в которых сравнивается эффективность АПП и АВП в терапии пациентов с первым эпизодом ши­зофрении.

В исследовании EUFEST не было обнаружено значимых различий в улучшении симптоматики при сравнении АВП и галоперидола. Однако в группе пациентов, получавших галоперидол, частота пре­ждевременного прекращения терапии на протяже­нии 12 месяцев исследования была более высокой, а моторные побочные эффекты - более выраженны­ми (Kahn et al., 2008).

Рисперидон при сравнении с галоперидолом при­водил к схожему улучшению в отношении психоти­ческих симптомов и меньшим моторным побочным эффектам в нескольких двойных слепых РКИ (Emsley, 1999; Schooler et al., 2005; Moller et al., 2008 в то же вре­мя в других РКИ при сравнении дозировок 2 и 4 мг/сут было отмечено большее число побочных эффектов при отсутствии значимых различий в эффективно­сти у пациентов, получавших рисперидон в дозе 4 мг/сут (Merlo et al., 2002; Huq, 2004). В небольшом рандомизированном открытом исследовании было показано отсутствие преимуществ при назначении рисперидона в низких дозировках в отношении улуч­шения психопатологических и когнитивных симпто­мов при сравнении с терапией зуклопентиксолом, однако рисперидон реже вызывал побочные эффек­ты (Fagerlund et al., 2004). В двойном слепом РКИ длительностью 1 год с участием пациентов с первым эпизодом шизофрении не было обнаружено значи­мых различий между рисперидоном (средняя дози­ровка 4,2 мг/сут) и галоперидолом (4,1 мг/сут) по противорецидивному действию (Gaebel et al., 2007) (см. детали в части 2 данного руководства).

Терапия оланзапином у больных с первым эпи­зодом приводила к улучшению общей, позитивной и негативной симптоматики по PANSS, более того, у них реже отмечалось преждевременное прекра­щение терапии (Sanger et al., 1999; Lieberman et al., 2003b, Green et al., 2006). При терапии оланзапином наблюдалось большее увеличение массы тела, в то время как терапия галоперидолом сопровождалась более частым развитием моторных побочных эффек­тов (Sanger et al., 1999; Lieberman et al., 2003b; Green et al., 2006). В различных двойных слепых РКИ было продемонстрировано, что терапия относительно ма­лыми дозами оланзапина и галоперидола приводила к значительному улучшению показателей нейроког­нитивного функционирования у пациентов с первым эпизодом с отсутствием или незначительными раз­личиями между препаратами (Keefe et al., 2004; Keefe et al., 2006).

По сравнению хлорпромазином терапия клозапином приводила к более быстрому улучшению и насту­плению ремиссии, а также вызывала меньше мотор­ных побочных эффектов. Тем не менее по показателю наступления ремиссии группы не различались по окончании 52 недель исследования (Lieberman et al., 2003a) (см. детали в части 2 данного руководства), поэтому клозапин не должен использоваться в каче­стве препарата первого выбора у впервые выявлен­ных больных шизофренией.

Рабочая группа Cochrane по изучению шизофре­нии постоянно приводит данные об отсутствии преи­муществ АВП по сравнению с АПП в терапии пациен­тов с первым эпизодом шизофрении. В то же время более низкая частота развития ЭПС и менее частое использование антихолинергических средств наблю­дались среди пациентов, получавших рисперидон или оланзапин, по сравнению с пациентами, полу­чавшими галоперидол, а применение оланзапина продемонстрировало превосходство по показателю улучшению общих психопатологических симптомов (Rummel et al., 2003).

Арипипразол превосходил галоперидол в 52-не­дельном исследовании в отношении показателя под­шкалы негативных симптомов PANSS и времени до преждевременного прекращения терапии (Kasper et al., 2003).

В одном недавно опубликованном односторон­нем слепом РКИ была продемонстрирована эффек­тивность кветиапина и рисперидона в редукции сим­птоматики при отсутствии значимых различий между обоими препаратами в отношении профиля побоч­ных эффектов (оба препарата приводили к увеличе­нию массы тела) и приверженности пациентов к те­рапии (Gafoor et al., 2010).

Это соответствует результатам исследования EUFEST (Kahn et al., 2008) и еще одного исследо­вания, в которых продемонстрировано отсутствие различий между оланзапином, кветиапином и риспе­ридоном по эффективности и частоте преждевре­менного прекращения терапии (McEvoy et al., 2007). В противоположность этому в другом обзоре приво­дятся данные о превосходстве использования АВП в терапии пациентов с первым эпизодом шизофре­нии (Bradford et al., 2003).

Важным ограничением является отсутствие двой­ных слепых РКИ с участием пациентов с первым эпизодом, в которых изучалась бы терапия зипрасидоном, амисульпридом, арипипразолом, палиперидоном, сертиндолом и новыми АВП, а также ис­пользование в большинстве случаев галоперидола в качестве препарата сравнения.

Другие руководства рекомендуют назначение любого антипсихотика (иного, чем клозапин и оланзапин) в терапии позитивных симптомов у пациентов с первым эпизодом шизофрении (Buchanan et al., 2010; Kreyenbuhl et al., 2010), либо указывается на отсутствие значимых различий между оланзапином, кветиапином, рисперидоном и галоперидолом (NICE, 2010). В отличие от этого рабочая группа Texas Medication Algorithm Project рекомендует начинать терапию с АВП, кроме клозапина (Moore et al., 2007).

На основании ранее упомянутых данных рекомен­дуется назначать АПП и АВП в терапии позитивных симптомов у пациентов с первым эпизодом шизофре­нии (категория доказательств A, уровень рекоменда­ций 1/2). Среди АПП только галоперидол может быть рекомендован к назначению, в то время как большин­ство других АПП недостаточно изучено, поэтому при их назначении должен учитываться риск развития мо­торных побочных эффектов. Среди АВП могут быть ре­комендованы рисперидон, оланзапин и кветиапин (категория доказательств А, уровень рекомендаций 1), в то время как другие препараты не были достаточно подробно изучены. Амисульприд и зипрасидон про­демонстрировали клиническую сопоставимость с рисперидоном, оланзапином, кветиапином и галоперидолом в исследовании EUFEST (Kahn et al., 2008). Таким образом, амисульприд и зипрасидон также мо­гут быть рекомендованы к назначению (категория до­казательств В, уровень рекомендаций 3), однако пси­хиатр, назначающий эти препараты, должен исходить из того, что эти рекомендации основаны на данных лишь одного исследования.

Таблица рекомендаций I. Рекомендации по терапии антипсихотиками пациентов с первым эпизодом шизофрении

Антипсихотический

препарат

Категория

доказательств’

Рекомендации1'

Оланзапин

A

1

Кветиапин

A

1

Рисперидон

A

1

Клозапин 1

A

2

Галоперидол

A

2

Амисульпирид

B

2

Арипипразол

B

2

Зипразидон

B

2

Азенапин 2

F

-

Палиперидон 2

F

-

Сертиндол 2

F

-

 

a Категория доказательств, где А - полные доказательства из контролируемых исследований (табл. 1).

b Уровень безопасности - уровень рекомендаций, который устанавливается с учетом категорий доказательств и дополни­тельных аспектов безопасности, переносимости и риска взаи­модействий (см. табл. 1).

1   Клозапин высокоэффективен при лечении больных с первым эпизодом шизофрении, но по причине его побочных эффектов уровень рекомендаций для него должен оцениваться как 2.

Эти антипсихотики эффективны при лечении первого эпизода шизофрении, однако нам не удалось обнаружить каких-либо исследований, позволяющих дать рекомендации, основанные на доказательных данных.

 

В терапии пациентов с первым эпизодом шизоф­рении предпочтение имеют АВП в связи с меньшей частотой развития неврологических побочных эф­фектов и преждевременного прекращения терапии (категория доказательств C3, уровень рекоменда­ций 4). Более того, показатели прерывания терапии значительно лучше после лечения АВП (категория доказательств В, уровень рекомендаций 3).

Клозапин эффективен в терапии пациентов с пер­вым эпизодом шизофрении, однако он не продемон­стрировал преимущества над хлорпромазином в от­ношении показателя достижения ремиссии после 52 недель исследования (Lieberman et al., 2003a).

В связи с особым профилем побочных эффектов (аг­ранулоцитоз) не рекомендуется применять клозапин в качестве средства первой линии в терапии пациен­тов с первым эпизодом шизофрении.

Общие рекомендации


Для пациентов с первым эпизодом болезни осо­бенно важно исключить любые другие психические и соматические расстройства, прежде чем будет установлен диагноз «шизофрения» и назначена те­рапия антипсихотиками (DGPPN, 2006). Госпитали­зация необходима в случае значимого риска нанесе­ния самоповреждений или агрессии, недостаточной поддержки в амбулаторных условиях, в случае слиш­ком тяжелого бремени для семьи или отсутствия поддержки со стороны близких. В целом терапев­тические условия должны быть наименее ограничи­тельными (RANZCP, 2005) и учитывать тяжесть забо­левания (см. общие рекомендации в табл. I).

Дозировки


Пациенты с первым эпизодом шизофрении более предрасположены к развитию побочных эффектов (в особенности неврологических) в период начала ан­типсихотической терапии в сравнении с хронически­ми пациентами (McEvoy et al., 1991; Remington et al., 1998; Naber and Lambert, 2009; Buchanan et al., 2010). В связи с этим пациентам с первым эпизодом болезни антипсихотики должны назначаться в более низких до­зировках, чем у хронически больным. Дозировки пре­паратов должны соответствовать наиболее низким в рамках терапевтического диапазона (DGPPN, 2006; Moore et al., 2007; Buchanan et al., 2010).

В одном двойном слепом РКИ назначение рисперидона и галоперидола в относительно низких дозах (средняя доза - 3,3 и 2,0 мг/сут соответственно) при­водило к значительной редукции симптоматики у па­циентов с первым эпизодом шизофрении (Schooler et al., 2005). В другом 52-недельном двойном сле­пом РКИ оланзапин в средней дозировке 9,1 мг/сут и галоперидол в средней дозировке 4,4 мг/сут были эффективны при купировании острой симптоматики (Lieberman et al., 2003b). В еще одном двойном сле­пом РКИ терапия галоперидолом в низкой дозировке (2 мг/сут) была равна по эффективности терапии га­лоперидолом в дозе 8 мг и имела преимущество по переносимости и числу моторных побочных эффектов (Oosthuizen et al., 2004). В другом открытом РКИ олан­запин в средней дозировке 11,8 мг/сут и рисперидон в дозировке 3,9 мг/сут приводили к значительной ре­дукции симптомов, а развитие терапевтического эф­фекта достигалось на более низких дозах (оланзапин 8,9 мг/сут, рисперидон 3,4 мг/сут) (Robinson et al., 2006). В двойном слепом РКИ проводилось сравне­ние краткосрочной терапии галоперидолом (средняя дозировка 3,7 мг/сут) и рисперидоном (средняя дози­ровка 3,8 мг/сут). Была продемонстрирована эффек­тивность обоих препаратов по шкале PANSS (Moller et al., 2008). В данном исследовании на фоне терапии галоперидолом наблюдалось значительно большее число ЭПС по сравнению с терапией рисперидоном. В другом двойном слепом РКИ было показано, что терапия рисперидоном в дозировке 2 мг/сут не усту­пает таковой в дозировке 4 мг/сут (Merlo et al., 2002). Тем не менее терапия более высокими дозировками приводила к более частому развитию ЭПС. Оланзапин (средняя дозировка 10,2 мг/сут) и галоперидол (сред­няя дозировка 4,8 мг/сут) приводили к значительной редукции выраженности симптомов, в то время как в группе оланзапина пациенты реже досрочно прекра­щали терапию (Green et al., 2006).

На основании вышеупомянутых исследований можно заключить, что целесообразность назначения препаратов в наиболее низкой дозировке стандар­тного терапевтического диапазона подтверждена в отношении галоперидола (менее 5 мг/сут), рисперидона (менее 4 мг/сут) и оланзапина (менее 10 мг/сут) (категория доказательств B, уровень ре­комендаций 3). Для других антипсихотиков имеют­ся лишь отрывочные сведения (категории доказа­тельств C1, D, уровень рекомендаций 4/5).

Резюме


•   АПП и АВП эффективны в терапии пациентов с первым эпизодом шизофрении (категория доказа­тельств A, уровень рекомендаций1).

•   Пациенты с первым эпизодом шизофрении должны получать терапию антипсихотиками в более низких дозировках по сравнению с хроническими па­циентами (категория доказательств A, уровень реко­мендаций 1).

•   Имеются ограниченные рекомендации по вы­бору АВП в качестве препаратов первой линии в те­рапии пациентов с первым эпизодом шизофрении, связанные с более низким риском развития невро­логических эффектов (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4).

•   Имеются ограниченные доказательства превос­ходства АВП по показателю преждевременного пре­кращения терапии у пациентов с первым эпизодом шизофрении (категории доказательств B/C3, уро­вень рекомендаций 3/4).

•   Оланзапин, рисперидон и кветиапин являются наиболее рекомендуемыми АВП в терапии пациентов с первым эпизодом шизофрении.

•   Галоперидол является наиболее рекомендуе­мым АПП в терапии пациентов с первым эпизодом шизофрении.

•   Клозапин не рекомендуется применять в ка­честве средства первой линии в терапии пациентов с первым эпизодом шизофрении.

•   Выбор терапии у пациентов с первым эпизодом шизофрении должен осуществляться индивидуально с учетом данных об эффективности антипсихотика и профиля побочных эффектов.

 

Обострение (рецидив), пациенты со множественными эпизодами


Эффективность АПП


Имеются данные о том, что все АПП (за исключе­нием промазина) превосходят плацебо при лечении острого эпизода шизофрении (Davis et al., 1989; Kane and Marder, 1993; Dixon et al., 1995). Галоперидол яв­ляется наиболее изученным АПП, эффективность его применения в терапии острого эпизода шизофрении очевидна (Irving et al., 2006; Joy et al., 2006a) (кате­гория доказательств А, уровень рекомендаций 2). В одном обзоре Cochrane приводятся данные о том, что терапия галоперидолом в низких дозировках (3-7,5 мг/сут) не уступает по эффективности терапии более высокими дозировками (более 7,5-15 мг/сут), но реже приводит к моторным побочным эффектам (Waraich et al., 2002; Donnelly et al., 2010). Перазин предположительно имеет схожую с галоперидолом эффективность и реже приводит к развитию мотор­ных побочных эффектов (Schmidt et al., 1982; Klimke et al., 1993). Зуклопентиксол, часто используемый при купировании острой ажитации и острых психоти­ческих симптомов, не уступает галоперидолу по вы­раженности седативного эффекта через 2 часа после приема препарата (Gibson et al., 2004). Однако в од­ном из обзоров Cochrane утверждается, что в боль­шинстве исследований, посвященных изучению применения зуклопентиксола, имелись методологи­ческие погрешности, и что данный препарат должен быть использован с осторожностью в случае острых состояний в психиатрии (Gibson et al., 2004).

Эффективность АВП


Эффективность АВП при обострениях хрониче­ской шизофрении была продемонстрирована во многих исследованиях и крупных РКИ. С момента первого выхода данного руководства опубликованы также результаты множества мета-анализов. С це­лью простоты изложения цитируемые исследования обсуждаются только в отношении новых АВП, дета­ли приводятся только в случае значимых изменений данных.

Амисульпирид


В РКИ была продемонстрирована эффективность амисульприда в терапии острых эпизодов шизофре­нии по сравнению с плацебо / другими антипсихотиками (АПП и АВП) (Delcker et al., 1990; Paillere-Martinot et al., 1995; Freeman, 1997; Loo et al., 1997; Moller et al., 1997; Wetzel et al., 1998; Puech et al., 1998; Peuskens et al., 1999; Carriere et al., 2000; Colonna et al., 2000; Burns and Bale, 2001; Leucht et al., 2002; Martin et al., 2002; Muller et al., 2002; Schlosser et al., 2002; Sechter et al., 2002; Hwang et al., 2003; Leucht, 2004; Mortimer et al., 2004; Kahn et al., 2008; Leucht et al., 2009b; Komossa et al., 2010c; Bhowmick et al., 2010). Перечи­сленные выше литературные источники свидетель­ствуют о наличии убедительных сведений об эффек­тивности амисульприда в терапии острого эпизода шизофрении (категория доказательств А, уровень рекомендаций 1).

Азенапин


Мы обнаружили только три двойных слепых РКИ, в которых азенапин сравнивается с плацебо / гало­перидолом / рисперидоном. Азенапин продемон­стрировал преимущество над плацебо во всех трех исследованиях (Potkin et al., 2007; Kane et al., 2010; Kane et al., 2011a) и схожую эффективность по срав­нению с галоперидолом (Kane et al., 2010) и риспе­ридоном (Potkin et al., 2007). Имеются данные об эффективности азенапина в терапии шизофрении, однако существует необходимость дополнительных исследований (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1/2).

Арипипразол


РКИ, открытые исследования, мета-анализы про­демонстрировали эффективность арипипразола в те­рапии острых эпизодов шизофрении (категория до­казательств A, уровень рекомендаций 1) (Kane et al., 2002; Marder et al., 2003; Potkin et al., 2003; El-Sayeh and Morganti, 2004; Cutler et al., 2006; El-Sayeh et al., 2006; McCue et al., 2006; Tandon et al., 2006; Kane et al., 2007b; Kerwin et al., 2007; Marder et al., 2007b; McEvoy et al., 2007; Wolf et al., 2007; Zimbroff et al., 2007; Bhattacharjee and El-Sayeh, 2008; Kane et al., 2008a; Fleischhacker et al., 2009; Kane et al., 2009b; Komossa et al., 2009c; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d).

Клозапин


Клозапин следует зарезервировать для лечения терапевтически резистентной шизофрении (см. да­лее), несмотря на его хорошую эффективность при купировании острых эпизодов. Это обусловлено про­филем побочных эффектов препарата, включающих угрожающие жизни гематологические побочные эф­фекты (Chiu et al., 1976; Fischer-Cornelssen and Ferner, 1976; Gelenberg and Doller, 1979; Shopsin et al., 1979; Heinrich et al., 1994; Klieser et al., 1994; Beasley et al., 1997; Lieberman et al. 2003a; McEvoy et al., 2006; Essali et al., 2009; Asenjo Lobos et al., 2010) (категория дока­зательств A, уровень рекомендаций 1).

 

Оланзапин


Эффективность оланзапина в терапии острых эпи­зодов шизофрении была продемонстрирована в мно­гочисленных РКИ, натуралистических исследованиях и мета-анализах. Существуют убедительные данные об эффективности оланзапина в терапии острых эпи­зодов шизофрении (категория доказательств A, уро­вень рекомендаций 1) (Beasley et al., 1996b; Beasley et al., 1997; Tollefson et al., 1997; Hamilton et al., 1998; Hamilton et al., 1999; Ho et al., 1999; Revicki et al., 1999; Sanger et al., 1999; Ishigooka et al., 2001; Carrasco et al., 2002; Martin et al., 2002; Alvarez et al., 2003; Bobes et al., 2003; Lieberman et al., 2003a; Mortimer et al., 2004; Simpson et al., 2004; Ciudad et al., 2005; Kraus et al., 2005; Lieberman et al., 2005; Chrzanowski et al., 2006; Jones et al., 2006; Mauri et al., 2006; McCue et al., 2006; Sherwood et al., 2006; Kane et al., 2007a; Stroup et al., 2007; Kahn et al., 2008; Sacchetti et al., 2008; Villari et al., 2008; Fleischhacker et al., 2009; Hatta et al., 2009; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d).

 

Палиперидон


В двух двойных слепых РКИ палиперидон проде­монстрировал преимущество над плацебо (Davidson et al., 2007; Kane et al., 2007a; Marder et al., 2007a) и схожую эффективность в сравнении с оланзапином (Kane et al., 2007a; Marder et al., 2007a). В мета-ана­лизе Cochrane проведен обзор данных пяти иссле­дований, в которых палиперидон сравнивался с пла­цебо, и трех исследований, в которых проводилось сравнение палиперидона с оланзапином. Палипери­дон продемонстрировал преимущество над плацебо и сопоставимую эффективность с таблетированной формой оланзапина (Nussbaum and Stroup, 2008). Сводные данные трех 52-недельных открытых исследований демонстрируют значительное улучшение показателей шкалы PANSS при терапии палиперидоном (Emsley et al., 2008). Палиперидон превосходил плацебо и кветиапин в 6-недельном двойном слепом РКИ (Canuso et al., 2009b). В мета-анализе была подтверждена эффективность палиперидона в терапии острой шизофрении (Jones et al., 2010). Можно за­ключить, что имеются достаточные данные об эф­фективности применения палиперидона в терапии острой шизофрении (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1/2), однако не хватает ис­следований, в которых эффективность палиперидона сравнивается с эффективностью его предшествен­ника рисперидона (Nussbaum and Stroup, 2008).

 

Кветиапин


Кветиапин является одним из наиболее часто на­значаемых АВП. Существуют данные о его эффектив­ности в терапии острых эпизодов шизофрении (ка­тегория доказательств A, уровень рекомендаций 1), основанные на результатах различных РКИ, натура­листических исследований и мета-анализов (Fabre et al., 1995; Borison et al., 1996; Arvanitis and Miller, 1997; Small et al., 1997; Copolov et al., 2000; Mullen et al., 2001; Schulz et al., 2003; Srisurapanont et al., 2004; Lieberman et al., 2005; Zhong et al., 2006; Kahn et al., 2007; Stroup et al., 2007; Kahn et al., 2008; Perez et al., 2008; Sacchetti et al., 2008; Villari et al., 2008; Leucht et al., 2009d; Komossa et al., 2010d ; ).

 

Рисперидон


Рисперидон является одним из наиболее изучен­ных АВП. Данные о его эффективности в терапии острых эпизодов шизофрении получены в различных РКИ, натуралистических исследованиях и мета-ана­лизах (категория доказательств A, уровень рекомен­даций 1) (Borison et al., 1992; Claus et al., 1992; Ceskova and Svestka, 1993; Chouinard et al., 1993; Hoyberg et al., 1993; Heinrich et al., 1994; Marder and Meibach, 1994; Huttunen et al., 1995; Peuskens, 1995; Blin et al., 1996; Jeste et al., 1997; Nair, 1998; Ho et al., 1999; Peuskens et al., 1999; Glick et al., 2001; Zhang et al., 2001; Merlo et al., 2002; Hunter et al., 2003; Addington et al., 2004; Kraus et al., 2005; Lieberman et al., 2005; Pajonk et al., 2005; Jones et al., 2006; McCue et al., 2006; Potkin et al., 2007; Kahn et al., 2008; Villari et al., 2008; Hatta et al., 2009; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d; Li et al., 2009; Rattehalli et al., 2010a; Rattehalli et al., 2010b).

 

Сертиндол


В ряде исследований продемонстрированы пре­имущества сертиндола над плацебо (van Kammen et al., 1996; Zimbroff et al., 1997) и равная эффектив­ность с галоперидолом (Zimbroff et al., 1997; Bech et al., 2010). Эти данные подтверждены в одном из об­зоров Cochrane, основанном на результатах трех ис­следований (Lewis et al., 2005). В одном исследовании были получены данные о преимуществе сертиндола по сравнению с рисперидоном (Azorin et al,. 2006), но в другом исследовании эти данные не подтвердились (Kane et al., 2011b). Есть предположение, что сертиндол редуцирует суицидальные тенденции у больных шизофренией (см. далее), однако в сравнении с рисперидоном он увеличивает смертность, связанную с кардиологическими причинами (Crocq et al., 2010; Thomas et al., 2010). Сравнительных исследований с другими АВП (Komossa et al., 2009b) недостаточ­но, а в мета-анализах показано отсутствие различий по сравнению с другими АВП или АПП (Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d). Эффективность сертиндола в терапии острой шизофрении доказана (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1/2).

 

Зипрасидон


 В многочисленных РКИ, натуралистических ис­следованиях, мета-анализах представлены убеди­тельные данные об эффективности зипрасидона в терапии острого эпизода шизофрении (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1) (Goff et al., 1998; Keck et al., 1998; Daniel et al., 1999; Hirsch et al., 2002; Addington et al., 2004; Simpson et al., 2004; Brook et al., 2005; Lieberman et al., 2005; McCue et al., 2006; Zimbroff et al., 2007; Cutler et al., 2008; Kahn et al., 2008; Komossa et al., 2009a; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d).

 

Общие рекомендации


В случае повторных психотических эпизодов рекомендуется немедленно назначить антипсихотическую терапию, не зависимо от диагностической оценки, поскольку психотическое состояние сопровождается эмоциональным стрессом, разрушительным влиянием на жизнь пациента, значительным риском опасного поведения в отношении себя, окру­жающих или имущества (APA, 2004). Монотерапия антипсихотиками рекомендуется во всех руководст­вах с самого начала острого эпизода шизофрении (APA, 2004; RANZCP, 2005; DGPPN, 2006; Buchanan et al., 2010; NICE, 2010) (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4), (см. табл. рекомендаций II).

Таблица рекомендаций II. Рекомендации по антипсихотической терапии у пациентов с повторными эпизодами шизофрении (острый приступ)

Антипсихотик

Категория

доказательств

Рекомендации 

Азенапин 

А

1/2

Амисульпирид

A

1

Арипипразол

A

1

Галоперидол

A

2

Зипразидон

A

1

Кветиапин

A

1

Клозапин  

A

1/2

Палиперидон

A

1/2

Рисперидон

A

1

Сертиндол

A

1/2

Оланзапин

A

1

 

Выбор антипсихотической терапии


При выборе антипсихотика необходимо учитывать профиль побочных эффектов препарата, предыду­щий опыт пациента приема антипсихотиков, а также возможные взаимодействия с другими препаратами (RANZCP, 2005; Buchanan et al., 2010; NICE, 2010). Все АВП и АПП могут рассматриваться в качестве терапев­тических опций у пациентов с острыми и повторными эпизодами шизофрении (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1). Клозапин нужно назначать в случае терапевтически резистентной шизофрении (см. ниже). АВП вызывают меньше неврологических побочных эффектов, в особенности поздней дискине­зии. Поздняя дискинезия является тяжелым побочным эффектом, и в связи с меньшим риском ее развития предпочтение отдается АВП, а не АПП (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4). Более того, существуют определенные преимущества у АВП в от­ношении преждевременного прекращения терапии, комплаентности и других терапевтических показате­лей (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4). Несоблюдение режима терапии является основной причиной обострений у пациентов с шизоф­ренией (Goff et al., 2010).

Тем не менее более высокий риск развития ме­таболических побочных эффектов на фоне терапии определенными АВП (в особенности в случае дли­тельной терапии) требует постоянного контроля и должен быть принят во внимание при принятии решения о выборе терапевтического средства (ка­тегория доказательств C, уровень рекомендаций 4), (см. табл. 3). В случае длительной терапии (особен­но с целью предупреждения рецидива) некоторые АВП имеют определенные преимущества (см. часть 2 данного руководства). Из этого следует, что выбор АВП при лечении рецидивов шизофрении является более предпочтительным (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4). В повседневной кли­нической практике при достижении необходимого контроля над симптоматикой в процессе терапии АПП в случае отсутствия выраженных побочных эффектов не рекомендуется менять их на АВП (Buchanan et al., 2010) (категория доказательств C, уровень рекомен­даций 4).

Дозировки


Суточные дозы ниже 300 мг хлопромазинового эквивалента (ХПЭ) признаны неадекватными для обеспечения оптимального терапевтического эф­фекта, а дозировки свыше 940 мг хлорпромазинового эквивалента не приводят к большему эффекту, чем при использовании препаратов в диапазоне доз 540-940 мг ХПЭ (Davis et al., 1989). По данным мета­анализа Cochrane, терапия галоперидолом в низких дозировках (3-7,5 мг/сут) не менее эффективна, чем назначение препарата в высоких дозировках, но вы­зывает меньше неврологических побочных эффектов (Waraich et al., 2002; Donnelly et al., 2010). Данные о том, что терапия галоперидолом в низких дозах не уступает по эффективности использованию высоких доз, были подтверждены в ряде других исследований и мета-анализов (Kane and Marder, 1993; Dixon et al., 1995; Stone et al., 1995; Volavka et al., 2000). Макси­мальная эффективная доза галоперидола составля­ет 3-10 мг/сут (Davis and Chen, 2004). Рекомендации о суточных дозах АПП в диапазоне 300-1000 мг ХПЭ идентичны в различных руководствах (APA, 1997; Lehman et al., 2004; DGPPN, 2006; Buchanan et al., 2010; NICE, 2010; категория доказательств A, уровень рекомендаций 1).

Таблица 3. Мониторинг пациентов при лечении антипсихотиками второго поколения. Наиболее частые обследования могут назначаться в зависимости от клинического статуса

 

фон

4 недели

8 недель

12 недель

ежегодно

Анамнез/семейный анамнез

х

 

 

 

 

Вес (ИМТ)

х

х

х

х

х

Объем талии

х

 

 

 

х

Артериальное давление

х

х

 

х

х

Уровень глюкозы в плазме крови (натощак)

х

 

 

х

х

Липидный профиль (натощак)

х

 

 

х

х

Клинический анализ крови

х

х

 

х

х

ЭКГ

х

 

 

 

х

ЭЭГ

х

 

 

 

х

Тест на беременность

х

 

 

 

х

 

 

ИМТ - индекс массы тела, ЭКГ - электрокардиограмма, ЭЭГ - электроэнцефалограмма. В соответствии с APA (2004) с поправками.

В отношении АВП нет достаточных данных о вза­имосвязи дозы препарата с терапевтическим эф­фектом. Кроме того АВП представляют собой гете­рогенную группу препаратов. Рекомендуемые дозы основаны на информации, предоставленной произ­водителем, а также информации других недавно опу­бликованных руководств, РКИ, обзоров и мета-ана­лизов. Следующие диапазоны терапевтических доз могут быть рекомендованы в отношении перечислен­ных ниже препаратов (детали представлены в табл. 4)

Таблица 4. Рекомендуемые дозировки (при пероральном приеме) выбранных антипсихотиков при долгосрочном лечении

Антипсихотические

препараты

Начальная доза (мг/сут)

Интервал

дозирования[1]

Целевая доза при первом эпизоде (мг/сут)

Целевая доза

при множественных эпизодах (мг/сут)

Максимальная

дозировка

(мг/сут)[2]

Антипсихотические препараты второго поколения

Азенапин [3]

5

1

5-10

5-20

20

Амисульпирид

200

(1)-2

100-300

400-800

1200

Арипипразол

5-15

1

15-(30)

15-30

30

Зипразидон

40

2

40-80

80-160

160

Кветиапин IR/XR

50

2/1

300-600

400-750

750

Клозапин [4]

25

2-(4)

100-250

300-800

900

Оланзапин

5-10

1

5-15

5-20

20

Палиперидон 3

3-6

1

3-9

3-12

12

Рисперидон

1-2

1-2

1-4

3-10

16

Сертиндол

4

1

12-20

12-24

24

Антипсихотические препараты первого поколения

Галоперидол

1-10

(1)-2

1-4

3-15

100

Зуклопентиксол

2-50

1-3

2-10

25-50

75

Перфеназин

4-24

1-3

6-36

12-42

56

Пимозид

1-4

2

1-4

2-12

16

Флупентиксол

2-10

1-3

2-10

10-20

60

Флуфеназин

0,4-10

2-3

2,4-10

10-20

20-(40)

Хлорпромазин

50-150

2-4

300-500

300-1000

1000

 

(Buchanan et al., 2010; NICE, 2010; Schwartz and Stahl, 2011):

амисульприд 200-800 мг/сут; арипипразол 10-30 мг/сут ; азенапин 5-20 мг/сут; клозапин 100-900 мг/сут; оланзапин 10-20 мг/сут; палиперидон 6-12 мг/сут; кветиапин 300-800 мг/сут; рисперидон 2-8 мг/сут; сертиндол 12-24 мг/сут; зипрасидон 80-160 (180) мг/сут.

Данные о более высоких дозировках отсутству­ют, кроме того, использование препаратов в более высоких дозах редко приводит к ускорению наступ­ления ремиссии, но вызывает больше побочных эф­фектов. В клинической практике оланзапин часто используется в более высоких дозах (например, до 30 мг/сут или более), что приводит к повышению ри­ска развития метаболических побочных эффектов при отсутствии данных о большей эффективности. Тем не менее в индивидуальных случаях может ока­заться необходимым использовать более высокие дозы препарата. Каждое терапевтическое реше­ние должно быть принято с учетом индивидуальных особенностей пациента, риска развития у него по­бочных эффектов и особенностей психопатологиче­ской картины. Одобренные диапазоны доз отдель­ных антипсихотиков могут различаться в разных странах.

 

[1]  Интервал дозирования (рекомендуемое распределение суточной дозы): один раз - 1, два раза - 2 и т. д.

[2]  Максимальная одобренная доза во многих странах (одобренная национальными комитетами, эти дозировки могут варьиро­ваться в различных странах). В клинической практике некоторые антипсихотические препараты первого и второго поколений назначаются даже в больших дозах без достаточных показаний, особенно при долгосрочной терапии. Увеличение дозы может привести к развитию большего количества побочных эффектов и, следовательно, к уменьшению комплаентности, особенно при долгосрочной терапии.

[3]  Эти антипсихотические препараты не были исследованы у пациентов с первым эпизодом шизофрении.

[4]  Клозапин обычно не применяется у пациентов с первым эпизодом шизофрении в качестве первой линии терапии.

 

Резюме


•  АПП, так же как и АВП, эффективны при лечении острого рецидива. Все одобренные АПП и АВП могут быть использованы в терапии острой шизофрении (категория доказательств A, уровень рекоменда­ций 1).

•  Выбор антипсихотика должен проводиться с учетом индивидуального опыта пациента в отноше­нии эффективности и профиля побочных эффектов препарата.

•  Должны анализироваться все побочные эффек­ты. Особое внимание должно быть уделено мотор­ным, метаболическим и сердечно-сосудистым по­бочным эффектам.

•  Имеются данные, свидетельствующие о преи­муществе применения АВП у хронических пациентов в отношении преждевременного прекращения тера­пии и предупреждения развития рецидивов (катего­рии доказательств B/C3, уровень рекомендаций 3/4).

•  Некоторые АВП (в соответствии с обсуждени­ем, приводимым в данном руководстве) могут иметь преимущество над другими АВП и АПП в отношении общей эффективности (категории доказательств B/C3, уровень рекомендаций 3/4).

• В связи с повышенным риском развития ЭПС при терапии АПП предпочтение отдается АВП (кате­гория доказательств C3, уровень рекомендаций 4).

• Дозировка АПП и АВП должна наращиваться настолько быстро, насколько позволяет переноси­мость, но по возможности медленно, учитывая воз­можность развития у пациента физического диском­форта и потенциально опасных побочных эффектов. В целом в терапии острого эпизода шизофрении рассмотрена (в случае отсутствия противопоказаний и хорошей переносимости) только после, как мини­мум, 2/4-8 недель лечения с использованием опти­мальной терапевтической дозировки (категория до­казательств C, уровень рекомендаций 4) (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; Buchanan et al., 2010; NICE, 2010) (см. детальное обсуждение далее).

 

Клинические особенности, влияющие на выбор терапевтической стратегии


Терапия первичных и вторичных негативных симптомов


Дифференциация между первичными и вторич­ными негативными симптомами представляет осо­бую важность в терапии шизофрении. Первичные негативные симптомы являются основными проявле­ниями шизофрении, в то время как вторичные нега­тивные симптомы возникают вследствие позитивных симптомов (например, социальная изоляция вслед­ствие параноидных идей), депрессивных симптомов (например, постпсихотическая или индуцированная антипсихотиками депрессия) или факторов окружа­ющей среды (например, недостаточная социальная активность вследствие госпитализации) (Carpenter et al., 1985).

Существует лишь несколько исследований, в ко­торых изучалась эффективность антипсихотиков в терапии первичных негативных симптомов. В боль­шинстве работ целью исследования являются пози­тивные симптомы при шизофрении и, как следствие, вторичные негативные симптомы.

АПП


АПП наиболее эффективны в терапии вторичных негативных симптомов по сравнению с плацебо, однако они различаются между собой в отношении необходимых дозировок, потенциальных эффектов и профиля побочных эффектов (Davis et al., 1989; Dixon et al., 1995; Leucht et al., 2009a). В недавно проведенном мета-анализе показано, что АПП в те­рапии вторичных негативных симптомов не уступа­ют по эффективности таким АВП, как арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипрасидон, однако уступают амисульприду, клозапину, оланзапину и рисперидону (Leucht et al., 2009b).

В исследованиях, в которых в качестве препа­ратов сравнения использовались АВП (см. далее), АПП (особенно галоперидол) были эквивалентны или уступали АВП в терапии вторичных негативных симптомов. АПП эффективны в терапии вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1), при этом данных об их эффективности в терапии пациентов с первичными негативными симптомами недостаточно (категория доказательств F).

АВП


Амисульприд

Эффективность амисульприда при лечении нега­тивных симптомов является установленной. Эффек­тивная доза препарата в терапии первичных негатив­ных симптомов составляет 50-300 мг (Boyer et al., 1995; Loo et al., 1997; Speller et al., 1997; Danion et al., 1999; Colonna et al., 2000; Moller, 2001; Olie et al., 2006). В одном мета-анализе была продемонстри­рована эффективность амисульприда в терапии вторичных негативных симптомов по сравнению с пла­цебо (Leucht et al., 2009a).

Тем не менее не обнаружено статистически зна­чимых различий при сравнении амисульприда с АПП у пациентов с преимущественно первичными нега­тивными симптомами (Speller et al., 1997), в то вре­мя как в других исследованиях отмечается статисти­чески значимое различие при сравнении с плацебо (Loo et al., 1997). В недавно опубликованном мета­анализе (основанном на плацебо-контролируемых РКИ) приводятся данные о значительном превос­ходстве амисульприда по сравнению с АПП (Leucht et al., 2009b), однако при сравнении с девятью АВП не отмечено значимых различий в отношении тера­пии вторичных негативных симптомов (Leucht et al., 2009d). До настоящего времени амисульприд яв­ляется единственным АВП, широко изученным в от­ношении терапии первичных или преимущественно негативных симптомов, за исключением оланзапина. Можно заключить, что амисульприд является эффек­тивным препаратом в терапии первичных (категория доказательств B, уровень рекомендаций 1) и вто­ричных негативных симптомов (категория доказа­тельств A, уровень рекомендаций 1).

Азенапин

В двух 6-недельных РКИ с участием пациентов с острой шизофренией терапия азенапином привела к более существенной редукции негативных симпто­мов по шкале PANSS по сравнению с плацебо (Potkin et al., 2007; Kane et al., 2010) и была сопоставима по эффективности с галоперидолом (Kane et al., 2010). Таким образом, азенапин эффективен в терапии вторичных негативных симптомов (категория дока­зательств B, уровень рекомендаций 3), однако су­ществует недостаточное количество исследований с участием пациентов с преимущественно негатив­ными симптомами (категория доказательств F). Были опубликованы дизайн и обоснование клинического исследования эффективности азенапина в тера­пии первичных негативных симптомов шизофрении (Alphs et al., 2007), однако окончательная публикация не была представлена.

Клозапин

Данные об эффективности клозапина в терапии негативных симптомов представлены в открытых не­сравнительных исследованиях, а также в РКИ (Meltzer et al., 1989; Lindenmayer et al., 1994). В одном из ис­следований клозапин продемонстрировал схожую эффективность в терапии негативных симптомов с некоторым превосходством при сравнении с гало­перидолом (Breier et al., 1994; Buchanan et al., 1998; Rosenheck et al., 1999; Kane et al., 2001; Volavka et al., 2002) и отсутствие преимущества при сравнении с рисперидоном (Bondolfi et al., 1998; Breier et al., 1999; Wahlbeck et al., 2000) или другими АВП (Chakos et al., 2001; Asenjo Lobos et al., 2010). В недавно опу­бликованном мета-анализе сообщается об отсутст­вии превосходства терапии клозапином при сравне­нии с плацебо (Leucht et al., 2009a), преимуществе при сравнении с АПП (Leucht et al., 2009b) и отсутст­вии различий при сравнении с другими АВП (Leucht et al., 2009d). В заключение можно сказать, что кло­запин эффективен в терапии вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень ре­комендаций 1), однако существует недостаточное количество данных об эффективности клозапина в отношении преимущественно негативных симптомов шизофрении (категория доказательств C3, уро­вень рекомендаций 4).

Оланзапин

Оланзапин демонстрирует преимущество по сравнению с плацебо в терапии негативных симпто­мов у пациентов с острой шизофренией, в то время как данные о его превосходстве над галоперидолом остаются неубедительными (Beasley et al., 1996a; Beasleyet al., 1996b; Beasley et al., 1997; Tollefson et al., 1997; Tollefson and Sanger, 1997; Breier and Hamilton, 1999; Gomez and Crawford, 2001; Ishigooka et al., 2001; Rosenheck et al., 2003; Mortimer et al., 2004; Buchanan et al., 2005). По эффективности воздействия на нега­тивные симптомы оланзапин сравним с другими АВП (Ho et al., 1999; Conley and Mahmoud, 2001; Volavka et al., 2002; Gureje et al., 2003; Bitter et al., 2004; Canive et al., 2006; Sirota et al., 2006). В недавно опублико­ванном мета-анализе приводятся данные о превос­ходстве оланзапина при сравнении с плацебо (Leucht et al., 2009a), АПП (Leucht et al., 2009b) и отсутствии различий при сравнении с другими АВП (Leucht et al., 2009d).

В 6-месячном мультицентровом двойном сле­пом исследовании при сравнении оланзапина в до­зах 5 мг/сут и 20 мг/сут и амисульприда 150 мг/сут были получены данные о превосходстве оланзапина 5 мг/сут над плацебо в терапии преимущественно негативных симптомов, в то время как оланзапин 20 мг/сут и амисульприд 150 мг/сут не продемон­стрировали значимых отличий от плацебо (Lecrubier et al., 2006). В годовом мультицентровом открытом, параллельном РКИ с гибкими дозировками препара­тов с участием амбулаторных больных шизофренией было продемонстрировано превосходство оланзапина по сравнению с рисперидоном в отношении терапии негативных симптомов (Alvarez et al., 2006). Оланзапин был эффективным в терапии негативных симптомов в двойном слепом РКИ с участием па­циентов с выраженной негативной симптоматикой и превосходил по эффективности кветиапин (Sirota et al., 2006). В 12-недельном двойном слепом контро­лируемом исследовании, целью которого являлось сравнение эффективности оланзапина и галоперидола в терапии стойких первичных негативных сим­птомов, был показан значимый эффект в отношении первичных негативных симптомов на фоне терапии оланзапином (Lindenmayer et al., 2007). В заключе­ние можно сказать, что оланзапин является эффек­тивным препаратом в терапии первичных негативных симптомов шизофрении (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1) и вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень ре­комендаций 1).

Палиперидон

Различные исследования указывают на эффек­тивность палиперидона в отношении редукции не­гативных симптомов у больных с острым приступом (Davidson et al., 2007; Kane et al., 2007a; Marder et al., 2007a). В одном анализе использовались объединен­ные результаты трех 6-недельных двойных слепых исследований, включавших пациентов с острым эпи­зодом шизофрении, получавших рисперидон с про­дленным высвобождением, среди которых отбирались больные с преимущественно негативными симптома­ми (Canuso et al., 2009a). Это исследование показало, что на терапию палиперидоном реагировали как паци­енты с преодладающей негативной симптоматикой, так и пациенты без преобладающих негативных сим­птомов (Canuso et al., 2009a). Другой анализ объеди­ненных результатов трех 6-недельных плацебо-контролируемых исследований (Davidson et al., 2007; Kane et al., 2007a; Marder et al., 2007a) подтвердил эти дан­ные (Turkoz et al., 2008). Таким образом, палиперидон эффективен при лечении вторичных негативных сим­птомов (категория доказательств A, уровень рекомен­даций 1), однако уровень доказательств слишком низ­кий, чтобы рекомендовать его для лечения первичных негативных симптомов (категория доказательств F).

Кветиапин

Кветиапин был эффективнее плацебо при лече­нии вторичных негативных симптомов у пациентов с острой шизофренией (Arvanitis and Miller, 1997; Small et al., 1997). Кветиапин имеет сопоставимую с галоперидолом эффективность в отношении негативных симптомов (Arvanitis and Miller, 1997) и демонстрирует тенденцию к большей эффективности по сравнению с хлорпромазином (Peuskens and Link, 1997). В круп­ном исследовании с участием 588 пациентов с шизоф­ренией с назначением фиксированных дозировок кветиапина (600/800 мг/сут), было продемонстрировано преимущество кветиапина по сравнению с плацебо в отношении негативных симптомов (Kahn et al., 2007).

В 12-недельном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 44 пациентов с шизофре­нией с преимущественно негативными симптомами терапия кветиапином была равной по эффективности терапии рисперидоном (Riedel et al., 2005). В другом 12-недельном РКИ с использованием гибких дозиро­вок препарата была продемонстрирована равная эф­фективность кветиапина и оланзапина (Sirota et al., 2006). Кветиапин был эффективным в терапии вы­раженных негативных симптомов в двойном слепом РКИ, однако уступал по эффективности оланзапину (Sirota et al., 2006). По данным мета-анализа, в ко­торый были включены 3 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, кветиапин был эффективнее в терапии негативных симптомов острой шизофре­нии по сравнению с плацебо (Small et al., 2004). По результатам другого мета-анализа кветиапин проде­монстрировал равную с АПП и АВП эффективность, в то время как данные о сравнении с плацебо были неоднозначными (Leucht et al., 2009a; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d). Можно полагать, что кве­тиапин эффективен в терапии первичных (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3) и вторич­ных негативных симптомов (категория доказательств А, уровень рекомендаций 1).

Рисперидон

Рисперидон в дозе 6 мг/сут превосходил пла­цебо в отношении редукции негативных симптомов (Peuskens, 1995; Potkin et al., 2003), а повторный ана­лиз с изучением причинно-следственных связей про­демонстрировал непосредственное влияние терапии на выраженность негативных симптомов (Moller et al., 1995). В одном из первых мета-анализов было показа­но, что рисперидон в дозировке 4-8 мг/сут превосхо­дил АПП (галоперидол, перфеназин, зуклопентиксол) по эффективности в отношении негативных симпто­мов (Carman et al., 1995; Glick et al., 2001). Рисперидон также имел преимущество при сравнении с галоперидолом или плацебо в отношении негативных симпто­мов, неконтролируемой враждебности / возбуждения и тревоги / депрессии (Marder et al., 1997). Были полу­чены сведения о равной с другими АВП эффективно­сти рисперидона в отношении негативных симптомов (несколько меньшей по данным более ранних иссле­дований) (Tran et al., 1997; Conley and Mahmoud, 2001; Hwang et al., 2003; Potkin et al., 2003; Zhong et al., 2006). В недавно проведенном мета-анализе показано пре­имущество рисперидона в отношении некоторых дру­гих АВП, АПП и плацебо в терапии негативных симпто­мов (Leucht et al., 2009a; Leucht et al., 2009b; Leucht et al., 2009d). Таким образом, рисперидон эффекти­вен в терапии вторичных негативных симптомов (ка­тегория доказательств A, уровень рекомендаций 1), однако нет достаточных данных, позволяющих реко­мендовать препарат для терапии первичных негатив­ных симптомов (категория доказательств F).

Сертиндол

Эффективность сертиндола в сравнении с плаце­бо в отношении негативной симптоматики была про­демонстрирована в одном 8-недельном мультицен­тровом двойном-слепом плацебо контролируемом исследовании 497 пациентов с острым приступом шизофрении (Zimbroff et al., 1997). В другом муль­тицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами и гибким дозированием, включавшем 187 больных шизофре­нией, сертиндол был эффективннее рисперидона по степени редукции негативной симптоматики (Azorin et al., 2006). Еще в одном двойном слепом РКИ сер­тиндол оказался сопоставим по эффективности с рисперидоном по степени редукции негативных симптомов на выборке 217 пациентов, страдающих резистентной шизофренией (Kane et al., 2011b). Один обзор Cochrane и один опубликованный обзор, основанный на данных Pubmed, показывают, что сер­тиндол эффективен при лечении вторичных негатив­ных симптомов шизофрении (Lewis et al., 2005; Azorin et al., 2010). Таким образом, сертиндол эффективен при лечении вторичных негативных симптомов (ка­тегория доказательств А, уровень рекомендаций 1), но уровень доказательств слишком низкий, чтобы ре­комендовать его для лечения первичных негативных симптомов (категория доказательств F).

Зипрасидон

По данным некоторых исследований, зипраси­дон продемонстрировал преимущество над плацебо в отношении редукции негативных симптомов у па­циентов с острыми состояниями (Daniel et al., 1999), однако эти данные не были подтверждены в других исследованиях (Keck et al., 1998). В 6-недельном мультицентровом исследовании с параллельными группами и гибкими дозировками препаратов зипрасидон превосходил галоперидол в отношении редук­ции негативных симптомов (Brook et al., 2005). При проведении вторичного анализа результатов тера­пии стабильных амбулаторных пациентов с шизоф­ренией время до наступления ремиссии в отношении негативных симптомов было короче в группе пациен­тов, получавших зипрасидон, по сравнению с паци­ентами, получавшими галоперидол (Stahl et al., 2010). В одном двойном слепом годовом РКИ зипрасидон был значительно эффективнее плацебо (Arato et al., 2002), а в 12-недельном двойном слепом РКИ проде­монстрировал равную с амисульпридом эффектив­ность в редукции негативных симптомов у пациен­тов с шизофренией с преимущественно негативной симптоматикой (Olie et al., 2006). Можно заключить, что зипрасидон эффективен в терапии вторичных негативных симптомов (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1), и существуют некоторые данные о его эффективности в терапии первичных негативных симптомов (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3)

Эффективность антидепрессантов


Общая оценка эффективности антидепрессантов в терапии негативных симптомов шизофрении явля­ется трудной задачей, поскольку антидепрессанты представляют собой гетерогенную группу препара­тов, и дифференциация между улучшением депрес­сивных или негативных симптомов связана с про­блемами диагностики. Более того, в большинстве исследований назначалась комбинированная тера­пия антидепрессантов с АПП. В руководстве WFSBP 2005 г. приводились ограниченные данные об эф­фективности антидепрессантов в терапии нега­тивных симптомов при шизофрении (Lehman et al., 2004).

Миртазапин в дополнение к галоперидолу / АПП превосходил плацебо в отношении терапии негатив­ных симптомов в двух двойных слепых РКИ (Berk et al., 2001; Joffe et al., 2009). Однако в ряде менее крупных исследований приводятся противоречивые данные при сравнении миртазапина с плацебо в комбинации с АВП (особенно с рисперидоном) (Berk et al., 2009; Abbasi et al., 2010; Cho et al., 2011). Кроме того, эсциталопрам не превосходил плацебо по влиянию на не­гативные симптомы у пациентов с хронической ши­зофренией (Iancu et al., 2010). В двух мета-анализах приводятся данные об эффективности комбиниро­ванной терапии антидепрессантов с антипсихотиками, но также имеется целый ряд исследований с не­гативными результатами (Rummel et al., 2006; Singh et al., 2010). Существуют лишь ограниченные данные об эффективности применения антидепрессантов в терапии негативных симптомов (категория доказа­тельств D, уровень рекомендаций 5), однако усиле­ние эффекта терапии после назначения миртазапина может быть многообещающим в комбинированной терапии с АПП (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

Общие рекомендации и резюме


•   С момента публикации последнего руководст­ва WFSBP были проведены исследования, в которых подтверждается эффективность терапии вторичных негативных симптомов антипсихотиками (категория доказательств A, уровень рекомендаций 1).

•   Невозможно сделать выводы об общем пре­восходстве АВП над АПП в отношении терапии вто­ричных негативных симптомов, однако АВП имеют преимущество в отношении терапии первичных нега­тивных симптомов (категория доказательств B, уро­вень рекомендаций 3).

•   Имеются достаточные данные об эффектив­ности амисульприда / оланзапина (категория дока­зательств A, уровень рекомендаций 1) и некоторые данные об эффективности кветиапина / зипрасидона (категория доказательств B, уровень рекоменда­ций 3) у больных шизофренией с преимущественно негативной симптоматикой.

•   Следует избегать назначения АПП у больных с первичными негативными симптомами ввиду от­сутствия достаточных данных об их эффективности у этой категории пациентов.

•   Комбинированное назначение антипсихотиков с антидепрессантами может быть полезным (кате­гория доказательств D, уровень рекомендаций 5), и в этом случае предпочтение должно быть отдано миртазапину (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3) (см. табл. рекомендаций III)).

Терапия когнитивных симптомов


Нейрокогнитивный дефицит считается основным и независимым проявлением дефицитарной симпто­матики при шизофрении. Когнитивное функциони­рование коррелирует с показателями общего и специфического функционального исхода при ши­зофрении, а когнитивные нарушения в значительной мере определяют индивидуальные различия в пока­зателях общего функционирования (Green, 1996).

АПП и АВП

Имеются данные о том, что АПП или не оказывают положительного влияния на когницию, или оказыва­ют его лишь в минимальной степени. В то же время АПП в необоснованно высоких дозах в сочетании с ЭПС и сопутствующей терапией антихолинергиче­скими препаратами оказывают негативное действие (Cassens et al., 1990). При анализе 12 РКИ, в которых терапия рисперидоном сравнивалась с другими ан­типсихотиками у больных с хронической шизофре­нией, было выявлено, что показатели когнитивных функций более значимо улучшились среди пациен­тов, получавших рисперидон, чем другие антипсихотики, включая галоперидол (Glick et al., 2001).

В 52-недельном двойном слепом исследовании с участием недавно заболевших 400 больных ши­зофренией было отмечено умеренное улучшение показателей когнитивных функций, сопоставимое с эффективностью при лечении оланзапином, кветиапином и рисперидоном (Keefe et al., 2007b). В одном РКИ длительностью 14 недель с участием 101 паци­ента было продемонстрировано улучшение показа­телей когнитивных функций на фоне терапии олан­запином и рисперидоном, которое превосходило показатели на фоне терапии галоперидолом. Более того, на фоне терапии рисперидоном было отмечено большее улучшение показателей памяти по сравне­нию с терапией клозапином и галоперидолом (Bilder et al., 2002). В других РКИ сообщается об улучшении показателей когнитивных функций на фоне терапии оланзапином, рисперидоном, галоперидолом с не­которым преимуществом в пользу АВП (Keefe et al., 2004; Harvey et al., 2005). Оланзапин, рисперидон и сертиндол превосходили галоперидол по показа­телям улучшения когнитивных функций и в других исследованиях (Gallhofer et al., 2007; Lee et al., 2007). Напротив, ни рисперидон, ни галоперидол не приво­дили к улучшению когнитивного функционирования в другом 12-месячном исследовании (Remillard et al., 2008).

Таблица рекомендаций III. Рекомендации по антипсихотической терапии негативной симптоматики у больных шизофренией

Антипсихотик

Первичные негативные симптомы

Вторичные негативные симптомы

Категория доказательств’

Рекомендации1'

Категория доказательств’

Рекомендации'

Азенапин

F

-

B

3

Амисульприд

A

1

A

1

Арипипразол

C3

4

A

1

Галоперидол1

F

-

A

1

Зипразидон

B

3

A

1

Зотепин

D

5

A

1

Кветиапин

B

3

A

1

Клозапин

C3

4

A

1

Оланзапин

A

1

A

1

Палиперидон

F

-

A

1

Рисперидон

F

-

A

1

Сертиндол2

F

-

A

1/2

 

Вторичная негативная симптоматика считается ключевым симптомом шизофрении и является следствием позитивных сим­птомов (в том числе социальной отгороженности, связанной с параноидными идеями), депрессивной симптоматики (напри­мер, постпихотической депрессии или депрессии, вызванной приемом нейролептиков) и факторами окружающей среды (на­пример, уменьшение нормальных стимулов в связи с госпитализмом) (Carpenter et al., 1985). a Категория доказательств, где А - полные доказательства из контролированных исследований (см. табл. 1). b Уровень безопасности уровень рекомендаций, который устанавливается с учетом категории доказательств и дополнительных аспектов безопасности, переносимости и риска взаимодействий (см. табл. 1).

Галоперидол является наиболее часто используемым АПП во всех исследованиях. См. основной текст для других АПП.

2    Сертиндол имеет уровень безопасности 1, однако в связи с кардиоваскулярными побочными эффектами его примене­ние в ряде стран ограничено. В этих странах уровень рекомендаций для него должен определяться как 2 или ниже, в соответ­ствии с правовыми нормами.

 

В двойном слепом РКИ с участием 58 амбула­торных пациентов кветиапин в более высоких до­зировках (600 мг/сут) превосходил галоперидол в отношении улучшения важных показателей когни­тивного функционирования (Velligan et al., 2002). Из результатов крупного исследования EUFEST сле­дует, что и АВП и АПП приводят к умеренному улуч­шению показателей когнитивных функций (Davidson et al., 2009). По результатам исследования CATIE не обнаружено значимых отличий в отношении улучше­ния когнитивных функций при терапии АВП и перфеназином (Keefe et al., 2007a). Эти данные были впоследствии подтверждены в проспективном рандомизированном открытом исследовании, в кото­ром была показана равная эффективность терапии галоперидолом, оланзапином и рисперидоном в от­ношении улучшения когнитивного дефицита у паци­ентов с шизофренией (Crespo-Facorro et al., 2009). При сравнении амисульприда и оланзапина умерен­ное улучшение когнитивного функционирования от­мечалось в обеих группах (Wagner et al., 2005), что также было подтверждено в другом исследовании (Mortimer et al., 2007). В открытом сравнительном исследовании с участием 169 пациентов были полу­чены данные о равной эффективности арипипразола и оланзапина в терапии нейрокогнитивного дефици­та у пациентов с шизофренией (Kern et al., 2006). При проведении субанализа с включением 129 пациен­тов из двух двойных слепых и одного открытого ис­следований, в которых сравнивалась эффективность терапии различными атипичными антипсихотиками, не было обнаружено различий в эффективности между арипипразолом, оланзапином, кветиапином и рисперидоном в терапии когнитивных нарушений (Riedel et al., 2010). В недавно опубликованном не­большом исследовании с участием 24 пациентов с первым эпизодом шизофрении были получены данные, свидетельствующие о небольшой эффек­тивности кветиапина в отношении улучшения когниции в течение 6 месяцев терапии (Andersen et al., 2011). По данным мета-анализов, терапия галопери­долом приводит к улучшению общего когнитивного функционирования, а АВП превосходят в этом отно­шении АПП (Harvey and Keefe, 2001; Woodward et al., 2007).

Общие рекомендации и резюме


•   Имеется небольшой или умеренный положи­тельный эффект применения антипсихотических препаратов в терапии когнитивных нарушений (категория доказательств B, уровень рекоменда­ций 3).

•   Результаты сравнения АПП и АВП являют­ся противоречивыми. В некоторых исследованиях приводятся данные о превосходстве АВП, в то вре­мя как в других - данные об отсутствии отличий. Тем не менее ни в одном из исследований не приводятся сведения о преимуществе АПП, в связи с чем может быть рекомендовано первичное применение АВП с некоторыми ограничениями доказательных дан­ных (категория доказательств C3, уровень рекомен­даций 4).

Терапия депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией


Депрессивные симптомы могут встречаться на всех этапах шизофрении, а именно в продромаль­ной фазе, в первом эпизоде болезни, в период раннего этапа заболевания и после наступления ремиссии, а также в виде резидуальных симпто­мов шизофрении. В соответствии с этим число па­циентов с шизофренией, испытывающих депрес­сивные симптомы, варьируется от 7 до 75 % (Siris et al., 2000). Депрессивные симптомы необходимо дифференцировать от побочных эффектов антип­сихотической терапии (в том числе лекарственно индуцированной дисфории, акинезии и акатизии) и первичных негативных симптомов шизофрении (Lehman et al., 2004).

В последней версии руководства приводились данные о преимуществе АВП над АПП в терапии депрессивных симптомов при шизофрении (Falkai et al., 2005). В мета-анализе приводятся результаты о превосходстве АВП и галоперидола над плацебо в редукции депрессивной симптоматики при шизоф­рении (Leucht et al., 2009a). В другом мета-анализе, в котором сравнивалась эффективность терапии АПП и АВП, приводятся данные о том, что амисульприд, клозапин, оланзапин и арипипразол(но не рисперидон) значительно превосходили АПП (Leucht et al., 2009b). Данная тема детально обсуждается в части 3 данного руководства.

Общие рекомендации и резюме


•  Имеется небольшой положительный или умеренный эффект  терапии антипсихотиками в отношении депрессивных симптомов (категория доказательств В, уровень рекомендации 3).
•  Преимущественно могут рекомендованы АВП с ограниченными доказательными данными (Категория доказательств С3, уровень рекомендации 4).
•  Антидепрессанты эффективны в терапии коморбидной депрессии.Детальный обзор и рекомендации, основанные на доказательствах данных , приводятся в третьей части данного руководства.

Терапия ажитации


Общие аспекты


Психомоторное возбуждение, агрессивное и раз­рушительное поведение у больных шизофренией обычно связано с психотическими симптомами (на­пример, бредовыми идеями преследования или галлюцинациями) или является результатом дру­гих симптомов, таких как тревога и чувство угрозы (Angermeyer, 2000). Факторы, имеющие отношение к окружению пациента или медицинского учрежде­ния, такие как переполненные отделения, отсутствие приватности, длинные листы ожидания, способству­ют развитию агрессивного поведения. Прогнозиро­вание агрессивного и разрушительного поведения в период госпитализации является трудной задачей, однако между враждебностью и нарушениями мыш­ления установлена взаимосвязь (Steinert, 2002). Врач и персонал, сталкивающиеся с острым, агрессивно настроенным пациентом, должны попытаться при первой же возможности уменьшить число раздража­ющих факторов, вербально переубедить и успокоить пациента, снизить остроту его состояния (Osser and Sigadel, 2001).

Таблетированное применение лекарственных средств (если оно возможно) более предпочтитель­но, чем внутривенное введение. В начале терапии препараты следует назначать в наиболее низких эффективных дозировках, которые при необходи­мости должны быть постепенно повышены. Ведение пациентов в острой ситуации может включать фармакоседацию и, как меры крайней необходимости, фиксацию и изоляцию. Использование препаратов для контроля нарушенного поведения (быстрая седация) часто рассматривается как последнее средство в случае неэффективности психологических и по­веденческих вмешательств. Цель лекарственной терапии в этом случае - прежде всего успокоение пациента и уменьшение риска насилия и нанесения ущерба, а не терапия лежащего в основе данного поведения заболевания. Психиатры и члены мульти­дисциплинарной бригады, использующие средства быстрой седации, должны быть обучены оценке и ведению пациентов в подобных ситуациях: обуче­ние должно включать оценку рисков, сопряженных с применением бензодиазепинов и антипсихотиков, использование и поддержание технических средств, необходимых для сердечно-сосудистой реанимации, и назначение в терапевтических целях флумазенила (антагониста бензодиазепиновых рецепторов) (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; DGPPN, 2006).

АПП, АВП и бензодиазепины


В двух РКИ приводятся данные о том, что внутри­мышечное сочетанное введение галоперидола (5 мг) и лоразепама (4 мг) способствует более выражен­ному и быстрому клиническому эффекту, чем моно­терапия галоперидолом (Garza-Trevino et al., 1989; Bieniek et al., 1998). Сравнение внутримышечного применения бензодиазепинов и антипсихотиков, показало сопоставимую эффективность лоразепама (или флунитразепама) и галоперидола при купирова­нии ажитации, а также сопоставимую общую эффек­тивность терапии (Battaglia et al., 1997; Foster et al., 1997; Dorevitch et al., 1999). В одном исследовании лоразепам в дозировке 2 мг превосходил галоперидол в дозировке 5 мг по шкале Общего клиническо­го впечатления (Foster et al., 1997). В открытом РКИ внутримышечное введение мидазолама в дозе 15 мг имело преимущество по выраженности седативного действия по сравнению с комбинированным приме­нением галоперидола (5 мг) и прометазина (50 мг) (TREC, 2003). В одном из обзоров Cochrane при­водятся сведения о том, что комбинированное назначение галоперидола с прометазином и другими средствами (лоразепамом, мидазоламом) является эффективным средством купирования ажитации или агрессии, связанной с психотическим состоянием (Huf et al., 2005; Huf et al., 2009). Однако быстрое введение бензодиазепинов может приводить к угне­тению дыхания, а долгосрочное назначение антипсихотиков с длительно действующими бензодиазепинами сопровождается повышенной смертностью (Baandrup et al., 2010).

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании внутримышечное введение арипипразола и галоперидола имело близкую эффективность (Andrezina et al., 2006a), что также было подтвержде­но в других исследованиях (Andrezina et al., 2006b; Currier et al., 2007; Daniel et al., 2007; Tran-Johnson et al., 2007; Sanford and Scott, 2008).

При сравнении оланзапина (10 мг внутримышеч­но) и галоперидола (7,5 мг внутримышечно) была отмечена схожая эффективность в отношении ре­дукции ажитации через 2 и 24 часа после введения препарата (Wright et al., 2001). Внутримышечное введение оланзапина в дозе от 2,5 до 10 мг имеет дозозависимый эффект при лечении острой ажита­ции в рамках шизофрении, сравнимый с эффектом, наблюдаемым при назначении галоперидола (Breier et al., 2002). В обсервационном исследовании было показано, что внутримышечное введение оланзапина эффективно редуцирует симптомы ажитации через 2 часа после введения препарата (Centorrino et al., 2007). В обзоре Cochrane приводятся данные о превосходстве внутримышечной формы оланзапина над внутримышечным введением плацебо, равной эффективности внутримышечных форм оланзапина и галоперидола, а также о преимуществе и лучшей переносимости внутримышечной формы оланзапина над внутримышечным введением лоразепама (Belgamwar and Fenton, 2005). Внутримышечная форма оланзапина вызывает меньше моторных побочных эффектов в сравнении с коротко действующими вну­тримышечными формами АПП (Wagstaff et al., 2005; Castle et al., 2009; Chandrasena et al., 2009; Owen, 2010). Существует риск внезапной смерти на фоне внутримышечного назначения оланзапина и бензодиазепинов, в связи с чем необходимо избегать ком­бинированного назначения данных препаратов.

В двойном слепом РКИ была продемонстриро­вана эффективность зипрасидона в дозировке 20 мг в редукции ажитации в рамках психоза (Daniel et al., 2001). В другом исследовании была показана срав­нимая эффективность внутримышечного введения зипрасидона (40 мг) и галоперидола (10 мг) (Brook et al., 2000). В 6-недельном мультицентровом иссле­довании с параллельными группами и назначением препаратов в гибких дозировках с участием пациен­тов с острой шизофренией внутримышечное назна­чение зипрасидона с последующим пероральным приемом не уступало по эффективности терапии галоперидолом с аналогичным режимом применения. Терапия зипрасидоном лучше переносилась паци­ентами (Brook et al., 2005). Кроме того, в открытом исследовании было показано, что последовательное внутримышечное и таблетированное назначение зипрасидона превосходит по эффективности терапию галоперидолом в отношении показателя враждеб­ности (Citrome et al., 2006). В систематическом об­зоре сравнивалась эффективность и безопасность внутримышечных форм зипрасидона, оланзапина и арипипразола: зиапрасидон и оланзапин имели некоторое преимущество перед арипипразолом (Citrome, 2007).

Быстрая седация может также быть достигну­та при назначении низкопотентных антипсихотиков (например, левомепромазина, хлорпротиксена) или зуклопентиксола, однако эта стратегия не может быть рекомендована для дальнейшего использова­ния в связи с потенциальными побочными эффекта­ми, угрожающими жизни (Lehman et al., 2004).

В случае возможности перорального назначения препаратов комбинация жидкой формы рисперидона (2 мг) и лоразепама (2 мг) сравнима с внутримышеч­ным введением галоперидола (5 мг) и лоразепама (2 мг) (Currier and Simpson, 2001)

 

Общие рекомендации и резюме


•  Лоразепам и АПП демонстрируют сравнимую эффективность при терапии агрессии и психомотор­ного возбуждения (категория доказательств C, уро­вень рекомендаций 4).

•  Назначение диазепама или других бензодиазепинов (кроме лоразепама) или низкопотентных антипсихотиков, таких как хлорпротиксен или левомепромазин, не рекомендуется для купирования возбуждения в связи с низкой эффективностью и переносимостью (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•  Комбинированное назначение лоразепама и антипсихотического препарата может быть реко­мендовано у пациентов с агрессивным поведением вследствие психотических симптомов (категория до­казательств C, уровень рекомендаций 4). При этом необходимо учитывать повышенный риск развития побочных эффектов.

•  В целом сведения о дополнительном назначе­нии бензодиазепинов на фоне антипсихотической терапии являются неубедительными (см. далее).

•   Существуют риск развития внезапной смерти в результате назначения внутримышечной формы оланзапина и бензодиазепинов, в связи с чем необ­ходимо избегать комбинированного назначения дан­ных препаратов.

•   Необходимо избегать комбинированного на­значения внутримышечной формы бензодиазепинов с клозапином, поскольку это связано с риском разви­тия дыхательной недостаточности (Rupprecht et al., 2004).

•   Разрабатываются новые формы препаратов (например, ингаляционная форма локсапина), кото­рые в будущем могут стать неинвазивной терапевти­ческой альтернативой.

•   Такие меры, как фиксация и изоляция, могут быть использованы только в исключительных кризи­сных ситуациях. Они должны быть тщательно доку­ментированы и объяснены пациенту. Во всех случаях пациенту должна быть предоставлена возможность высказать свое мнение и обсудить ситуацию. Врач должен посещать пациента, к которому были приме­нены меры фиксации или изоляции, с частотой, не­обходимой для оценки физического и психического статуса, а также в соответствии с местным законода­тельством.

Терапия кататонических симптомов


Бензодиазепины должны быть средствами пер­вой линии выбора в терапии кататонии (категория до­казательств С). ЭСТ должна быть рассмотрена в слу­чае необходимости быстрой редукции симптомов (например, злокачественной кататонии) или в случае неэффективности терапии лоразепамом (категория доказательств С, уровень рекомендаций 4). Детали и рекомендации представлены в руководстве WFBSP 2005 г (Falkai et al., 2005).

Терапевтически резистентная шизофрения


Диагноз терапевтически резистентной шизофре­нии (ТРШ) ставится в случае отсутствия значитель­ной редукции психопатологической симптоматики и/или выраженности других симптомов-мишеней, несмотря на терапию двумя различными антипсихо­тическими средствами, относящимися к различным химическим классам (как минимум один препарат должен быть АВП), в рекомендованных дозах в те­чение 6-8 недель каждым препаратом (Kane et al., 1988a; NICE, 2002; Lehman et al., 2004; Falkai et al., 2005; NICE, 2010; McIlwain et al., 2011).

В зависимости от использованных дефиниций ТРШ примерно у 10-30 % пациентов отмечается незначительный эффект антипсихотической тера­пии или его отсутствие, и еще у 30 % развивается лишь частичный эффект, т. е. редукция психопато­логической симптоматики с сохранением умеренно или сильно выраженных галлюцинаций или бредо­вых идей (Brenner et al., 1990; Meltzer, 1990; Marder, 1995). Даже если на фоне антипсихотической тера­пии позитивные симптомы подвергаются редукции, другие резидуальные симптомы, в том числе нега­тивные симптомы и когнитивные нарушения, могут сохраняться. Терапевтическая резистентность часто сочетается с длительными госпитализациями. При использовании общепринятых критериев, включая уровень функционирования, распространенность те­рапевтической резистентности при лечении шизоф­рении АВП составила 55-65 %. Данные показатели могут стать намного выше при учете в качестве кри­териев таких показателей, как когнитивные наруше­ния и низкое качество жизни (Helgason, 1990; Hegarty et al., 1994).

Терапия может оказаться частично или полно­стью неэффективной по различным причинам. Па­циент может получать неадекватные дозы антипсихотиков, не соблюдать режим терапии или же быть частично или полностью резистентным к опреде­ленному препарату (APA, 1997; Lehman et al., 2004). Некомплаентность больных является основной при­чиной терапевтической резистентности к антипсихотической фармакотерапии (Goff et al., 2010). Злоупотребление ПАВ также может способствовать формированию терапевтической резистентности. В то же время ТРШ может быть связана с нейроби­ологическими факторами (например, структурными изменениями головного мозга) или быть следствием влияния факторов окружающей среды (например, неблагоприятной атмосферы в семье, чрезмерных эмоциональных реакций). Мультидименсиональная оценка ТРШ должна включать анализ стойких пози­тивных и негативных симптомов, когнитивной дис­функции с выраженными нарушениями, вычурного поведения, рекуррентных аффективных симптомов и суицидального поведения, снижения уроовня про­фессионального и социального функционирования и качества жизни. Поэтому при подозрении на ТРШ должны быть четко определены основные симпто­мы. Кроме того, необходимо убедиться в терапевтической комплаентности пациента, в том числе при необходимости путем контроля концентрации лекарственных средств в плазме крови.

 

АПП


В нескольких мета-анализах и систематических обзорах РКИ приводятся данные о том, что по антип­сихотическому эффекту все АПП являются взаимоза­меняемыми, и переход с одного АПП на другой менее чем в 5 % случаев приводит к достижению удовлетворительного терапевтического эффекта (Kane et al., 1988a; Janicak et al., 1993; Kinon et al., 1993; Conley and Buchanan, 1997; Conley and Kelly, 2001). Назначе­ние препаратов в дозировках, превышающих 400 мг ХПЭ (блокада 80-90 % Dj-рецепторов), не приводит к большей эффективности терапии при ТРШ, но вы­зывает больше побочных эффектов, особенно ЭПС (Kane, 1994).

 

АВП


Имеются сведения о том, что АВП, особенно клозапин, являются более эффективными в случае тера­певтически резистентной шизофрении, чем АПП.

В открытом мультицентровом РКИ (исследова­ние CUtLASS-2) продемонстрировано превосходство клозапина в редукции позитивных и негативных симптомов при ТРШ по сравнению с зипрасидоном, оланзапином, кветиапином и амисульпридом. Од­нако клозапин не отличался от этих АВП в отноше­нии показателя качества жизни, но имел тенденцию в меньшей степени приводить к развитию моторных ЭПС (Lewis et al., 2006).

В фазе II исследования CATIE (CATIE-II) (McEvoy et al., 2006) были изучены пациенты, преждевремен­но прекратившие терапию оланзапином, кветиапи­ном, рисперидоном или зипрасидоном в CATIE-I/IB в связи с недостаточной эффективностью. 99 паци­ентов были рандомизированы на слепую терапию оланзапином / кветиапином / рисперидоном (но не препаратом, который пациент получал в первой фазе исследования) или открытую терапию клозапином. Среди пациентов, получавших терапию клозапином, был отмечен значительно более длительный пери­од до преждевременного прекращения терапии вне зависимости от причины, а также более выраженное улучшение при сравнении с кветиапином и риспе­ридоном, но не оланзапином (McEvoy et al., 2006). В последней фазе исследования CATIE (CATIE-III) пациенты, преждевременно прекратившие терапию антипсихотиком в первой и второй фазах, могли для продолжения терапии выбрать один из следующих антипсихотиков: арипипразол, клозапин, оланзапин, перфеназин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, флуфеназина-деканоат в виде монотерапии или в комбинации любых двух препаратов (Stroup et al., 2009). Частота преждевременного прекращения терапии в связи с недостаточной эффективностью была ниже при терапии клозапином (5 %), риспери­доном, кветиапином и зипрасидоном (0-5 %), чем при лечении оланзапином, арипипразолом и комби­нированной терапией (13-18 %) (Stroup et al., 2009; Mcllwain et al., 2011). Данные исследования свиде­тельствуют о том, что клозапин (и оланзапин) явля­ются перспективными препаратами у пациентов, не отвечающих на терапию другими антипсихотиками, однако малый размер выборки и методологические ограничения первых фаз могли повлиять на резуль­таты исследования.

В мета-анализе 12 контролируемых исследований (включающих данные 1916 пациентов), приводятся свидетельства о превосходстве АВП над АПП при ТРШ. Тем не менее данные свидетельства, за исклю­чением случаев применения клозапина, являются не достаточно убедительными (Chakos et al., 2001).

Амисульприд

Амисульприд часто назначают в комбинации с другими АВП (см. далее). Исследований, в которых изучается монотерапия амисульпридом, явно недо­статочно. В небольшом исследовании (с участием семи пациентов) показано, что переход на монотера­пию амисульпридом при ТРШ может быть эффектив­ным (Kontaxakis et al., 2006).

Арипипразол

В одном исследовании пациенты, завершившие участие в открытой фазе (терапия оланзапином или рисперидоном) без достижения клинического эф­фекта, были распределены для участия в 6-недель­ной двойной слепой фазе исследования, где получа­ли терапию арипипразолом или перфеназином. Оба препарата способствовали редукции психопатоло­гической симптоматики, однако перфеназин приво­дил к развитию большего числа побочных эффектов (Kane et al., 2007c). В описании случая назначения арипипразола в высоких дозировках (60 мг/сут) со­общается о значительной редукции психопатологи­ческих симптомов при отсутствии роста числа побоч­ных эффектов (Duggal and Mendhekar, 2006). Кроме того, при ТРШ арипипразол использовался в комби­нации с клозапином (см. далее).

Клозапин

Клозапин является наиболее эффективным антипсихотиком при ТРШ (Kane et al., 1988a; Buchanan et al., 1998; Essock et al., 1996; Hong et al., 1997; Wahlbeck et al., 1999; NICE, 2002; Kumra et al., 2008). Профиль побочных эффектов клозапина в виде ме­таболических нарушений и тяжелого агранулоцитоза является важным ограничением при использовании препарата в качестве средства первого выбора у этих больных.

Клозапин продемонстрировал преимущество над некоторыми другими АВП (кроме оланзапина) в исследованиях CATIE-II и CUtLASS-2 (Lewis et al., 2006; McEvoy et al., 2006). Ранее при описании других антипсихотиков уже приводились сведения о пре­восходстве клозапина над другими АПП и АВП по результатам многих исследований, однако данные в отношении оланзапина остаются противоречивы­ми. Тем не менее различные методологические по­грешности (малый размер выборки, узкий диапазон дозировок клозапина, неточное определение тера­певтической резистентности) могут быть причиной того, что оланзапин не уступал по эффективности клозапину (Buchanan et al., 2010).

В других руководствах клозапин рекомендуется применять как средство первой линии выбора при ТРШ (Lehman et al., 2004; DGPPN, 2006; Buchanan et al., 2010), но в недавнем мета-анализе с использо­ванием критериев Cochrane не обнаружено превос­ходства клозапина над другими АВП (Asenjo Lobos et al., 2010). Однако в 21 из 27 исследований, вклю­ченных в данный обзор, препаратом сравнения были рисперидон или оланзапин. Более того, в данном об­зоре основное внимание не было уделено пациентам с ТРШ, в связи с чем средние дозировки клозапина были относительно низкими.

В большинстве исследований и в условиях кли­нической практики используемые дозы клозапина являются зачастую слишком низкими для терапии ТРШ. Ранее мы рекомендовали назначать клозапин в средней дозировке 400 мг/сут и сообщали о том, что некоторые пациенты могут положитель­но реагировать на терапию клозапином в дозиров­ках 100-200 мг/сут, в то время как другие пациенты нуждаются в дозировках до 900 мг/сут (Falkai et al., 2005). В недавно опубликованном руководстве PORT обсуждается важность назначения клозапина в адекватных дозировках (300-800 мг/сут) в течение достаточного периода времени (по крайней мере 8 недель) (Buchanan et al., 2010). Более того, при не­достаточной эффективности авторы рекомендуют добиваться концентрации препарата в плазме крови выше 350 нг/мл (Buchanan et al., 2010). Данные ре­комендации PORT поддерживаются результатами пяти исследований, в которых приводятся сведения о связи между высокой концентрацией клозапина в плазме крови и положительным эффектом терапии (Perry et al., 1991; Hasegawa et al., 1993; Potkin et al., 1994; Kronig et al., 1995; VanderZwaag et al., 1996; Buchanan et al., 2010).

Оланзапин

В двух мета-анализах оланзапин превосходил АПП при ТРШ (Chakos et al., 2001; Leucht et al., 2009b). Это продемонстрировано также в других РКИ (Conley et al., 1998; Breier and Hamilton, 1999) и в открытых исследованиях (Martin et al., 1997; Lindenmayer et al., 2002; Chiu et al., 2003; Karagianis et al., 2003). В од­ном РКИ приводятся данные о равной эффективно­сти оланзапина, галоперидола (Buchanan et al., 2005) и клозапина при ТРШ (Tollefson et al., 2001). Смена терапии клозапином на терапию оланзапином приво­дила к развитию терапевтического эффекта в более чем 40 % случаев в проспективных исследованиях (Henderson et al., 1998; Dossenbach et al., 2000). Тем не менее в новых РКИ приводятся данные о том, что оланзапин в высоких дозах имеет не более чем рав­ную эффективность с клозапином или же уступает ему в случае ТРШ (Bitter et al., 2004; Kumra et al., 2008; Meltzer et al., 2008b).

Кветиапин

У пациентов с частичным ответом на терапию флуфеназином наблюдался более выраженный эф­фект терапии кветиапином, по сравнению с галоперидолом в 12-недельном РКИ (Emsley et al., 2000). В дополнение к этому в двойном слепом 12-недель­ном РКИ, сравнивавшим эффективность кветиапина, рисперидона и флуфеназина при ТРШ, была отмече­на большая приверженность к терапии в случае обо­их АВП и отсутствие различий в редукции психопато­логических симптомов среди изучаемых препаратов (Conley et al., 2005). В недавно опубликованном РКИ с параллельными группами и использованием пре­паратов в фиксированных дозах пациенты с отсутствием терапевтического эффекта в течение пер­вых четырех недель терапии кветиапином в дозе 600 мг/сут были распределены для продолжения терапии кветиапином в течение еще восьми недель в дозах 600 мг/сут или 1200 мг/сут. Увеличение дозы кветиапина не приводило к повышению терапевтиче­ского эффекта (Lindenmayer et al., 2011).

Рисперидон

Рисперидон превосходил галоперидол по степе­ни редуцирующего влияния на психопатологическую симптоматику и показателям улучшения когнитивных функций (Green et al., 1997; Kee et al., 1998; Wirshing et al., 1999; Zhang et al., 2001) и демонстрировал схо­жую с оланзапином и клозапином эффективность по редукции позитивных симптомов при ТРШ (Bondolfi et al., 1998; Volavka et al., 2002). Тем не менее в других РКИ у больных ТРШ приводятся данные о меньшей эффективности рисперидона по сравнению с клоза­пином ( Breier et al., 1999; Azorin et al., 2001). В муль­тицентровом двойном слепом РКИ с параллельными группами у пациентов, не достигших адекватного те­рапевтического эффекта антипсихотической терапии в течение предыдущих шести месяцев, применение галоперидола сертиндола и рисперидона не приво­дило к улучшению психопатологических симптомов (Kane et al., 2011b).

Зипрасидон

В недавно опубликованном 18-недельном ран­домизированном двойном слепом сравнительном исследовании зипрасидона и клозапина с исполь­зованием препаратов в гибких дозировках при ТРШ была отмечена сопоставимая эффективность обоих препаратов с более благоприятным профилем ме­таболических побочных эффектов у зипрасидона (Sacchetti et al., 2009). В проспективном годовом открытом исследовании у пациентов с ТРШ тера­пия зипрасидоном была эффективной и хорошо переносимой (Loebel et al., 2007). Более того, улучшение у стабильных пациентов с достаточно выра­женной смптоматикой было достигнуто при смене АПП / оланзапина / рисперидона на терапию зипрасидоном (Weiden et al., 2003). Также при ТРШ зи­прасидон является наиболее часто назначаемым препаратом дополнительно к терапии клозапином (см. далее).

Общие рекомендации

Первым шагом в терапевтической стратегии при ТРШ является установление адекватности ранее назначенной антипсихотической терапии с анали­зом дозировок, длительности применения и комплаентности пациентов. Другие причины отсутствия эффекта терапии также должны быть учтены при клинической оценке, например, злоупотребление ПАВ, недостаточная приверженность терапии, сопутствующая терапия, полифармакотерапия с учетом фармакокинетических и фармакодинамических вза­имодействий, соматические заболевания и недоста­точная социальная поддержка (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; RANZCP, 2005; DGPPN, 2006).

Терапия одним антипсихотиком должна быть про­ведена на протяжении достаточного периода време­ни с обязательной повторной оценкой клинической симптоматики. Следует учитывать, что иногда со­стояние больного может улучшаться после 6 меся­цев терапии. Если наблюдается частичный эффект терапии, специалисты рекомендуют продлить тера­пию еще на 4-10 недель в случае применения пер­вого антипсихотика и на 5-11 недель в случае при­менения второго антипсихотика (Kane et al., 2003). При недостаточном ответе на терапию первым или вторым антипсихотиком эксперты рекомендуют по­дождать минимум 3 и максимум шести недель, пре­жде чем принять решение о смене терапии (Kane et al., 2003). По результатам анализа, включавшим данные семи РКИ (в том числе с амисульпридом, рисперидоном, галоперидолом и флупентиксолом), приводятся данные о том, что если в течение пер­вых двух недель антипсихотической терапии редук­ции симптоматики не наблюдается, то дальнейшее улучшение после четырех недель терапии является маловероятным (Leucht et al., 2007a). Тем не менее необходимо проводить более крупные РКИ с ис­пользованием и других антипсихотиков для заклю­чения основанных на достаточных доказательствах утверждений.

Резюме


•   В случае терапевтически резистентной шизоф­рении необходимо контролировать комплаентность в отношении терапии.

•   Переход с изначально неуспешной терапии АПП на терапию другим АПП представляется неэффек­тивным (категория доказательств A, уровень реко­мендаций 1), вместо этого необходимо рассмотреть переход на терапию АВП (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

•   У пациентов с ТРШ клозапин должен быть рас­смотрен в качестве средства первой линии выбора (ка­тегория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

•   Пациенты, получающие терапию клозапином, должны чаще проходить контроль гематологиче­ских / кардиологических побочных эффектов / ЭЭГ- нарушений. Также необходимо стремиться к дозам в диапазоне 100-900 мг/сут или концентрации пре­парата в плазме крови более 350 нг/мл (категории доказательств B/C3, уровень рекомендаций 3/4) (Falkai et al., 2005; Buchanan et al., 2010).

•   В случае непереносимости терапии клозапином необходимо перейти на терапию другим АВП, пред­почтительно оланзапином или рисперидоном (кате­гория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

•   Существует лишь небольшое количество дан­ных, свидетельствующих об эффективности амисульприда, арипипразола и кветиапина в монотерапии терапевтически резистентной шизофрении (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•   Отсутствуют данные об эффективности азенапина и палиперидона при ТРШ (категория доказа­тельств F).

•   Ранее рекомендовалось повышать дозу препа­рата, если побочные эффекты не являлись причиной ранней смены терапии (Kane et al., 2003), однако в недавних исследованиях эти рекомендации не под­тверждаются.

•   Отдельно от данных терапевтических стратегий следует уделять внимание специальным психотера­певтическим (в особенности когнитивно-поведенче­ской терапии) и психосоциальным вмешательствам для улучшения терапевтического альянса (напри­мер, соблюдению режима терапии, психообразова­нию и семейным интервенциям). Также необходимо рассмотреть возможность использования длительно действующих депо-препаратов.

Стратегии смены терапии


В литературе приводится описание трех основных стратегий смены одного антипсихотика на другой (Falkai et al., 2005), и лишь в некоторых исследовани­ях данный вопрос обсуждается с соответствующим методологическим подходом:

1.  Перекрестная стратегия (постепенное сниже­ние дозировки первого антипсихотика с постепен­ным повышением дозировки второго).

2.  Перекрытие и снижение (продолжение при­ема первого антипсихотика в прежних дозировках с постепенным повышением до терапевтических доз второго антипсихотика и далее снижение дозировки первого препарата).

3.    Резкая смена антипсихотиков.

Первые две стратегии считаются равными по эф­фективности и переносимости (Kane et al., 2003), при этом перекрестная стратегия является более пред­почтительной. В отношении перехода на терапию клозапином существуют различные возможности. Наряду с перекрестной стратегией рассматривается снижение дозировки первого препарата перед нача­лом терапии клозапином с целью уменьшения риска развития гематологических побочных эффектов, что отражает необходимость относительно медленной титрации клозапина (Kane et al., 2003).

Данные о смене терапии различными АВП явля­ются противоречивыми. В результатах вторичного анализа данных исследования CATIE-I указывается, что вероятность наступления улучшения, по-видимо­му, связана с обоими препаратами, т. е. и с тем, ко­торый отменяется, и с тем, на который переводится больной (Essock et al., 2006). К тому же смена тера­пии имела лишь умеренный положительный эффект среди препаратов, использованных в исследовании CATIE-1 (Essock et al., 2006). По данным другого ана­лиза результатов исследования CATIE сообщается об отсутствии различий между переходом на другой препарат и продолжением предшествующей тера­пии в отношении влияния на когнитивные функции, качество жизни, развития неврологических побочных эффектов, изменения массы тела (за исключением оланзапина) и стоимости терапии между различны­ми изучаемыми препаратами (Rosenheck et al., 2009).

По результатам вторичного анализа данных на­туралистического открытого рандомизированного годового исследования стоимостной эффективности атипичных и традиционных антипсихотиков пациен­ты, перешедшие на терапию другим антипсихотиком, более часто обращались за неотложной помощью и в более краткие сроки, чем пациенты, продолжав­шие изначальную терапию (Faries et al., 2009).

В одном открытом исследовании был показан лишь умеренный эффект перехода от одного АВП к другому (Suzuki et al., 2007), в то время как в другом открытом исследовании отмечено, что переход с те­рапии оланзапином на терапию рисперидоном может приводить к улучшению клинических и социальных параметров (Faries et al., 2008). В дополнительном открытом исследовании показано, что переход от оланзапина к рисперидону сочетался со значитель­ным улучшением вне зависимости от стратегии пе­рехода (Ganguli et al., 2008). В рандомизированном 14-недельном исследовании сравнивались две стра­тегии смены терапии (A - добавление арипипразола к текущей терапии, ожидание в течение четырех не­дель и затем снижение дозы первого антипсихоти­ка; B - добавление арипипразола и одновременное снижение дозы предыдущего антипсихотика). Обе стратегии были эффективны, безопасны и хорошо переносились (Takeuchiet al., 2008). В 12-недельном мультицентровом натуралистическом открытом ис­следовании оценивалась общая клиническая эффек­тивность и переносимость терапии арипипразолом у пациентов со стабильной шизофренией и изме­нения в симптоматике в случае перехода с терапии антагонистом Dj-рецепторов на арипипразол (Kim et al., 2009). В исследовании было отмечено значи­тельное терапевтическое улучшение при переходе на терапию арипипразолом (Kim et al., 2009). В другом исследовании не было обнаружено значимых раз­личий при сравнении двух стратегий смены терапии с постепенным снижением дозы рисперидона и нача­лом терапии арипипразолом с титрацией дозы (на­чиная с 5 мг/сут) или с фиксированной дозировкой (15 мг/сут) (Ryckmans et al., 2009).

При анализе трех открытых годовых исследований с фиксированной дозой препаратов было показано, что переход с терапии АПП, оланзапином или рисперидоном на терапию зипрасидоном приводил к зна­чительному улучшению метаболических параметров и показателей моторных нарушений (Simpson et al., 2008). В 6-недельном открытом рандомизированном исследовании с участием 54 пациентов с шизофре­нией или шизоаффективным расстройством срав­нивались три стратегии перехода с терапии АПП на терапию зипрасидоном (A - резкое прекращение те­рапии традиционным антипсихотиком в 1-й день; B - быстрое снижение: 50 % дозировки традиционного антипсихотика с 1-го по 7-й дни с последующим пре­кращением приема; C - медленное снижение: 100 % дозировки традиционного антипсихотика в 1-й и 2-й дни с последующим 50 %-ным снижением с 3-го по 7-й дни и прекращением приема) (Stip et al., 2010). В ран­ней фазе исследования стратегия медленного сниже­ния имела преимущество над другими стратегиями (в отношении редукции психопатологии), но к моменту окончания исследования не было отмечено значимых различий между тремя стратегиями (Stip et al., 2010).

Резюме


•   Нет достаточных данных, позволяющих сфор­мулировать четкую стратегию по смене антипсихотиков (категория доказательств D, уровень рекоменда­ций 5).

•   В некоторых исследованиях утверждается, что смена терапии с АПП/АВП на терапию определенным АВП может быть перспективной (категория доказа­тельств C, уровень рекомендаций 4).

•   Необходимы дополнительные крупные РКИ с целью выработки наиболее желательной стратегии смены терапии одним антипсихотиком на другой.

Переход с полифармакотерапии антипсихотиками на монотерапию


Монотерапия антипсихотиками рекомендуется во всех руководствах, однако в клинической практике более чем две трети пациентов с шизофренией по­лучают комбинированную терапию двумя или более антипсихотиками (см. далее). В одном РКИ переход с полифармакотерапии антипсихотиками на моноте­рапию приводил, с одной стороны, к более частому преждевременному прекращению терапии, но, с дру­гой стороны, к более успешной терапии у двух тре­тей пациентов. Более того, переход на монотерапию сочетался со значительным снижением массы тела без ухудшения симптоматики и повышения частоты госпитализации (Essock et al., 2011). Авторы срав­нивают эти данные с результатами нерандомизиро­ванного открытого исследования, в котором переход с полифармакотерапии на монотерапию сопрово­ждался отсутствием изменений в 54 % случаев, улуч­шением симптоматики в 23 % случаев и ухудшением симптоматики в остальных 23 % случаев (Suzuki et al., 2004; Essock et al., 2011). Таким образом, существует ряд положительных данных о переходе с полифарма­котерапии антипсихотиками к монотерапии (катего­рия доказательств B/C, уровень рекомендаций 3/4).

Сочетание антипсихотиков


В целом первой линией выбора в терапии паци­ентов с шизофренией должна являться монотерапия антипсихотиками, а комбинация антипсихотиков рас­сматриваться только как крайнее средство в случае ТРШ (Barnes and Paton, 2011). Тем не менее комби­нация двух или более антипсихотиков является часто наблюдаемым феноменом в клинической практике (10-50 %) (Clark et al., 2002; Freudenreich, Goff, 2002; Barnes and Paton, 2011) и тенденция к полипрагмазии у больных шизофренией возрастает (Ganguly et al., 2004; Paton et al., 2008). Были проведены несколько РКИ с адекватным дизайном и соответствующими размерами выборки с целью оценки эффективности комбинированной терапии (Freudenreich, Goff, 2002). К проблемам, связанным с полифармакотерапией антипсихотиками, относятся высокий риск некомплаентности, повышение числа побочных эффектов, лекарственных взаимодействий, эффектов высоких дозировок антипсихотиков (Paton et al., 2008; Barnes, Paton, 2011). Планируется публикация крупного мета-анализа комбинированной антипсихотиче­ской терапии (обзор Cochrane) (Maayan et al., 2011). В другом мета-анализе Cochrane изучалась комби­нированная терапия клозапином с различными ан­типсихотиками при лечении ТРШ. Существуют лишь ограниченные сведения о данной комбинации, и ни одна из стратегий не превосходит по эффективности другую (Cipriani et al., 2009). В другом мета-анализе Cochrane проводилось сравнение комбинированной антипсихотической терапии с монотерапией. Было показано, что комбинированная терапия превосхо­дит монотерапию антипсихотиками в отношении по­казателей числа пациентов, нуждающихся в лечении, и общего клинического впечатления (Correll et al., 2009). Авторы сообщают, что данное преимущест­во очевидно только в исследованиях длительностью более 10 недель, но не в исследованиях с меньшей продолжительностью. Наибольшее преимущество в сравнении с другими стратегиями имели комбини­рованная терапия с момента начала лечения и ком­бинированная терапия с клозапином (Correll et al., 2009). Тем не менее сведения о психопатологиче­ской симптоматике и побочных эффектах терапии были недостаточными, и не было данных для утверждения того факта, что комбинированная терапия с иными, чем клозапин антипсихотиками является более эффективной, чем монотерапия. Более того, в данном мета-анализе имелась погрешность в виде регионального эффекта: превосходство полифармакотерапии было отмечено преимущественно в иссле­дованиях, проведенных в Китае (Correll et al., 2009).

Результаты систематического обзора доступных до 2007 г. данных свидетельствуют об отсутствии достаточных свидетельств в пользу комбинирован­ной терапии АВП, за исключением клозапина. Также рекомендуется соблюдение осторожности в связи с отсутствием достаточных данных о безопасно­сти комбинированной терапии (Chan and Sweeting, 2007). В другом систематическом обзоре сообща­ется об отсутствии убедительных данных в пользу превосходства комбинированной антипсихотиче­ской терапии в случае неэффективности монотера­пии (Barnes, Paton, 2011), что соответствует ранее опубликованным обзорам (Pandurangi, Dalkilic, 2008; Wolff-Menzler et al., 2010).

В мультицентровом двойном слепом 16-недель­ном плацебо-контролируемом исследовании с уча­стием 323 пациентов с шизофренией или шизоаф­фективным расстройством изучалась эффективность терапии кветиапином (400-800 мг/сут) или рисперидоном (4-8 мг/сут) в случае комбинации с арипипразолом (2-15 мг/сут) или плацебо (Kane et al., 2009a). Дополнительное назначение арипипразола к терапии рисперидоном или кветиапином не приводило к зна­чительной редукции симптоматики по сравнению с плацебо. Комбинированная терапия хорошо пере­носилась и приводила к снижению уровня пролактина в группе пациентов, получавших рисперидон (Kane et al., 2009a). В небольшом открытом исследовании с участием 17 пациентов с шизофренией, у которых последовательная монотерапия оланзапином, кветиапином и рисперидоном оказалась неэффектив­ной, наблюдалось клиническое улучшение на фоне последующей комбинированной терапии оланзапином с рисперидоном (Suzuki et al., 2008). Полифар­макотерапия антипсихотиками с присоединением клозапина является очень распространенной, однако результаты подобной комбинированной терапии не­однозначны. Комбинированная терапия клозапином в сочетании с хлорпромазином при ТРШ не имела преимуществ (Potter et al., 1989), однако комбина­ция клозапина и сульпирида приводила к улучшению психопатологической симптоматики и превосходи­ла по эффективности плацебо (Shiloh et al., 1997). В небольшом исследовании пациенты с шизофре­нией наряду с терапией клозапином в стабильной дозировке были случайно распределены в группы комбинированной терапии клозапином / амисульпридом (400 мг/сут, n = 7), клозапином / амисульпридом (600 мг/сут, n = 6) или клозапином / плацебо (n = 3) (Assion et al., 2008). Комбинированная терапия с амисульпридом приводила к улучшению вторичных показателей эффекта (GAF, CGI, MARDS), но не к сни­жению общего балла шкалы BPRS в связи с недоста­точным размером выборки (Assion et al., 2008). В дру­гом небольшом исследовании (n = 50) сравнивалась эффективность и переносимость комбинированной терапии амисульпридом / клозапином с терапией кветиапином / клозапином у пациентов с частичным эффектом монотерапии клозапином. Была отмечена эффективность обеих форм комбинированной тера­пии с некоторым превосходством комбинации амисульприда с клозапином (Genc et al., 2007).

Комбинированная терапия клозапином и риспе­ридоном в различных исследованиях была менее эффективной или превосходила комбинированную терапию клозапином и плацебо или монотерапию клозапином (Anil Yagcioglu et al., Josiassen et al., 2005; 2005; Freudenreich et al., 2007; Honer et al., 2006; Akdede et al., 2006; Weiner et al., 2010). В дру­гом небольшом рандомизированном исследовании (n = 24) была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии клозапином / зипрасидоном и клозапином / рисперидоном с более частым развитием акатизии в группе клозапина с зипрасидоном (Kuwilsky et al., 2010). Арипипразол назначал­ся в сочетании с клозапином в двух двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ. Данная терапия не сопровождалась уменьшением тяжести состояния, но приводила к улучшению негативной симптома­тики, показателя общего клинического впечатления и снижению метаболических факторов риска (Chang et al., 2008; Fleischhacker et al., 2010).

В сообщении, основанном на анализе трех случа­ев, приводятся данные о том, что комбинированная терапия оланзапином с амисульпридом может при­водить к редукции позитивной и негативной симпто­матики (Raskin et al., 2000), что, однако, не подтвердилось в другом небольшом РКИ (Kotler et al., 2004).

Мы не смогли найти данные о двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ с изучением комби­нированной терапии клозапином и рисперидоном, однако в сообщениях о серии случаев и в открытых исследованиях приводятся неубедительные данные о том, что данная стратегия может быть эффектив­ной (Ziegenbein and Calliess, 2006; Henderson et al., 2009b).

В 10-недельном плацебо-контролируемом пе­рекрестном исследовании изучалась эффектив­ность дополнительного назначения арипипразола на показатели массы тела, уровня липидов, глюкозы и психопатологической симптоматики у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством с повышенной массой тела и ожирением, получав­ших терапию оланзапином в стабильной дозировке. Результаты исследования свидетельствуют о том, что комбинация оланзапина с арипипразолом может приводить к улучшению некоторых, но не всех мета­болических параметров (Henderson et al., 2009a).

В открытых исследованиях показано, что ком­бинированная терапия пимозидом с клозапином приводит к редукции психотических симптомов наряду с повышением числа побочных эффектов (Freudenreich and Goff, 2002; Miller and Craig, 2002). В недавно проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании было показано отсутствие преимущества пимозида по сравнению с плацебо при сочетании с клозапином в отношении редукции показателей позитивных, не­гативных и общих психопатологических симптомов (Friedman et al., 2011).

Рекомендации и резюме


Существуют лишь ограниченные сведения об эф­фективности сочетания различных антипсихотиков при ТРШ. Важным является решение вопроса о при­соединении нового антипсихотика к текущей тера­пии или первоначального снижения дозы первого антипсихотика перед применением нового препара­та. Результатом первой стратегии будет повышение ХПЭ, в то время как в результате второй стратегии будет достигнут равный показатель ХПЭ (или, воз­можно, более низкий). В связи с этим важным аспек­том результаты исследований, в которых изучается комбинированная терапия, зачастую оказываются несопоставимыми. Необходимо проведение РКИ с адекватным дизайном для прояснения данного во­проса.

По-прежнему не хватает крупных двойных сле­пых плацебо-контролируемых РКИ и прямых сравни­тельных исследований различных АВП. Более того, существуют лишь ограниченные данные о побочных эффектах и лекарственных взаимодействиях при комбинировании различных антипсихотиков.

•   Комбинирование клозапина с другим АВП (пред­почтительно рисперидоном) может иметь некоторые преимущества по сравнению с монотерапией (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•   Монотерапия антипсихотиками должна быть предпочтительной терапевтической стратегией; при ТРШ необходимо следовать рекомендациям, изло­женным в недавно опубликованных руководствах (ка­тегория доказательств C3, уровень рекомендаций 4).

•   В некоторых индивидуальных случаях комби­нированная терапия антипсихотиками может быть желательной (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4). В этих случаях побочные эффекты и клиническая эффективность должны оцениваться более часто (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4).

Стратегии усиления терапии


Различные стратегии усиления (аугментации) те­рапии дополнительным назначением лития, антикон­вульсантов, бета-блокаторов, агонистов N-methyl- d-aspartate (NMDA) рецепторов, холинергических агонистов и другими препаратами изучались при ши­зофрении. В руководстве PORT приводятся данные о незначительной эффективности или ее отсутствии при дополнительном назначении лития или любых иных антиконвульсантов в отношении позитивных симптомов при ТРШ (Buchanan et al., 2010). Тем не менее различия между антиконвульсантами / нормотимиками и сопутствующими препаратами должны быть учтены при оценке результатов исследований.

Нормотимики и антиконвульсанты


Карбамазепин

Терапия галоперидолом в сочетании с карбамазепином привела к ухудшению симптомов в одном из исследований (Hesslinger et al., 1999). Однако резуль­таты в небольшой серии случаев свидетельствуют о том, что карбамазепин может приводить к умень­шению симптоматики при ТШР (Simhandl et al., 1996). В мета-анализе группы экспертов Cochrane сделано заключение о том, что карбамазепин не может быть рекомендован для широкого клинического исполь­зования (терапия или аугментация) у пациентов с шизофренией (Leucht et al., 2007c). В большинстве исследований, включенных в данный мета-анализ, было показано отсутствие преимуществ терапии карбамазепином по сравнению с плацебо.

Таким образом, имеются отрицательные данные об использовании карбамазепина в общей терапии шизофрении (категория доказательств E), однако у пациентов с ранее положительным эффектом те­рапии карбамазепином и в ряде особых ситуаций (например, агрессивное поведение) назначение препарата может быть целесообразным (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4) (Luchins, 1984; Okuma et al., 1989; Leucht et al., 2007c).

Ламотриджин

В описаниях клинических случаев приводятся све­дения о том, что сочетание ламотриджина и клозапи­на способствует редукции психотических симптомов (Dursun et al., 1999; Dursun and Deakin, 2001; Saba et al., 2002). В двух РКИ сообщается о превосходстве ламотриджина над плацебо при сочетании с клозапином или другими АПП и АВП (Tiihonen et al., 2003; Kremer et al., 2004). В 2007 г были опубликованы дан­ные 24-недельного двойного слепого рандомизиро­ванного плацебо-контролируемого исследования, в котором изучалась эффективность дополнитель­ного назначения ламотриджина у больных ТРШ, по­лучавших терапию клозапином. Ламотриджин имел положительный эффект в отношении редукции не­гативных, позитивных и общих психопатологических симптомов PANSS, а также некоторых когнитивных функций (Zoccali et al., 2007). В одном мета-анализе пяти различных исследований приводятся данные об эффективности стратегии усиления терапии при назначении ламотриджина у пациентов с шизофре­нией, резистентной к терапии клозапином (Tiihonen et al., 2009), в то время как в другом анализе выводы более сдержанные (Premkumar and Pick, 2006).

По результатам анализа двух рандомизированных двойных слепых 12-недельных исследований с па­раллельными группами, в которых изучалась стра­тегия дополнительного назначения ламотриджина в гибких дозировках по сравнению с плацебо у паци­ентов с шизофренией со стабильными резидуальны­ми психотическими симптомами, не поддерживается назначение ламотриджина в комбинации с АВП (Goff et al., 2007). В более позднем двойном слепом ран­домизированном исследовании с тремя терапевти­ческими группами (ламотриджин, дивальпроат и пла­цебо) не было обнаружено различий между группами в отношении психопатологических симптомов, каче­ства жизни и других показателей (Glick et al., 2009). Это согласуется с данными других исследований, в которых приводятся противоречивые и негатив­ные результаты в отношении комбинированной те­рапии ламотриджина с рисперидоном, галоперидо­лом, оланзапином или флупентиксолом (Dursun and Deakin, 2001; Kolivakis et al., 2004).

Таким образом, имеются противоречивые данные об использовании ламотриджина в терапии шизоф­рении (категория доказательств D, уровень рекомен­даций 5), в то время как комбинированное назна­чение ламотриджина с клозапином при ТРШ может приводить к редукции симптомов (категория доказа­тельств B, уровень рекомендаций 3).

Литий

По данным двух мета-анализов, в которых оце­нивалась эффективность терапии литием, не было обнаружено данных, свидетельствующих об эффек­тивности монотерапии литием у пациентов с шизоф­ренией; приводятся лишь неубедительные сведения о его использовании в качестве дополнительного средства (Leucht et al., 2004; Leucht et al., 2007b).

С учетом профиля побочных эффектов лития и неу­бедительных данных (категория доказательств D/E) не рекомендуется дополнительно назначать литий в терапии шизофрении. Тем не менее имеются неко­торые сведения об эффективности аугментации те­рапии литием у больных шизофренией с аффектив­ной симптоматикой (Leucht et al., 2004) (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

Прегабалин

В отдельных сообщениях и серии случаев из 11 больных шизофренией с терапевтически резистен­тной тревогой приводятся сведения о том, что ауг­ментация прегабалином приводила к редукции по­зитивных, негативных и общих психопатологических симптомов, а также к меньшей потребности в сопут­ствующей терапии бензодиазепинами (Schonfeldt- Lecuona et al., 2009; Englisch et al., 2010).

Существуют ограниченные данные о преимущест­ве аугментации прегабалином у пациентов с ТРШ (ка­тегория доказательств C2, уровень рекомендаций 4).

Топирамат

Имеются спорные данные о комбинированной те­рапии топираматом и клозапином пациентов с ТРШ - в двух исследованиях дополнительное назначение топирамата превосходило плацебо (Tiihonen et al., 2005; Afshar et al., 2009), в то время как в других исследовани­ях с большим размером выборки и более длительным периодом исследования эти данные не подтвердились (Behdani et al., 2011; Muscatello et al., 2011). В 12-не­дельном натуралистическом открытом исследовании был показан положительный эффект комбинирован­ной терапии клозапином и топираматом в отношении психопатологических симптомов и метаболических параметров (Hahn et al., 2010). Тем не менее в натура­листических исследованиях и описаниях клинических случаев не было отмечено усиления положительного эффекта при дополнительном назначении топирамата к текущей терапии клозапином, оланзапином, рисперидоном или флупентиксолом (Dursun, Deakin, 2001).

В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом проспективном исследовании изучалась эффективность топирамата в дозировке 100 или 200 мг/сут в отношении показателя массы тела у стационарных пациентов с шизофренией. По результатам исследования терапия топираматом в дозировке 200 мг/сут приводила к значительному снижению массы тела, индекса массы тела, объе­ма талии и бедер по сравнению с терапией топираматом в дозировке 100 мг/сут и плацебо (Ko et al., 2005)        . В 12-недельном рандомизированном откры­том исследовании с параллельными группами до­полнительное назначение топирамата у амбулатор­ных пациентов с шизофренией, получавших терапию оланзапином, приводило к ограничению увеличения массы тела (Kim et al., 2006).

Таким образом, существуют противоречивые дан­ные об эффективности дополнительного назначения топирамата (категория доказательств D, уровень рекомендаций 5) при ТРШ. Однако имеются ограни­ченные положительные данные об эффективности топирамата в редукции увеличения массы тела у па­циентов с шизофренией (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

Вальпроат

В различных РКИ приводятся противоречивые сведения об эффективности комбинированной те­рапии вальпроатом с галоперидолом, оланзапином или рисперидоном в отношении негативных симпто­мов, общего клинического впечатления (Wassef et al., 2000), враждебности (Dose et al., 1998; Citrome et al., 2004), терапевтически резистентной шизофрении (Morinigo et al., 1989) и более быстрого начала дейст­вия (Casey et al., 2003). Однако ни в одном исследо­вании не было обнаружено усиления положительного эффекта при дополнительном назначении вальпроата (Hesslinger et al., 1999). В 8-недельном открытом рандомизированном исследовании с параллельны­ми группами с участием стационарных больных ши­зофренией с враждебностью комбинированная тера­пия вальпроатом и рисперидоном не превосходила монотерапию рисперидоном (Citrome et al., 2007). В крупном 12-недельном рандомизированном двой­ном слепом исследовании изучалась эффективность следующих форм комбинированной терапии в слу­чае острой шизофрении: A - оланзапин / плацебо; B - оланзапин / вальпроат; C - рисперидон / плаце­бо; D - рисперидон / вальпроат (Casey et al., 2009). Во всех группах терапия была эффективной в отно­шении редукции общего балла шкалы PANSS, раз­личия между группами отсутствовали. В отношении редукции негативных симптомов монотерапия антипсихотиком превосходила комбинированную те­рапию (Casey et al., 2009). В другом 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследова­нии не было обнаружено различий между варианта­ми антипсихотической терапии с дополнительным назначением вальпроата, ламотриджина и плацебо (Glick et al., 2009). Однако в небольшом открытом исследовании, в котором изучалась эффективность применения вальпроата в дополнение к АВП у тя­желых больных шизофренией, получавших терапию в условиях закрытых стационарных отделений, было отмечено улучшение общего функционирования и редукция психопатологических симптомов (Suzuki et al., 2009). По результатам мета-анализа Cochrane имеются неубедительные данные об эффективности монотерапии вальпроатом при шизофрении и о по­ложительном эффекте вальпроата в случае агрессии и поздней дискинезии (Schwarz et al., 2008).

Таким образом, нет достаточных доказательных данных об использовании вальпроата в терапии ши­зофрении (категория доказательств E), однако ком­бинированная терапия вальпроатом и антипсихотиками может иметь положительный эффект в терапии тяжело больных шизофренией, особенно в отноше­нии редукции агрессии и враждебности (категория доказательств D уровень рекомендаций 5).

Антидепрессанты


Использование антидепрессантов было частично описано в предыдущих рубриках. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности антиде­прессантов в отношении негативных симптомов (ка­тегория доказательств D, уровень рекомендаций 5). Но имеются данные о том, что аугментация миртазапином может быть перспективной в сочетании с АПП (категория доказательств B, уровень рекомен­даций 3). Аугментация терапии путем назначения антидепрессантов должно осуществляться с осто­рожностью, поскольку усиление адренергической и дофаминергической трансмиссии может привести к обострению психоза (Siris etal., 2000). РКИ, в кото­рых изучалась эффективность дополнительного на­значения антидепрессантов при ТРШ, недостаточно (категория доказательств F), в связи с чем примене­ние этих препаратов не рекомендуется.

Бензодиазепины


По данным обзора двойных слепых исследова­ний, в большинстве (но не во всех) случаев моноте­рапия бензодиазепинами имела преимущество по сравнению с терапией плацебо (Wolkowitz and Pickar, 1991). В мета-анализ, выполненный группой экспер­тов Cochrane, было включено 11 исследований, в ко­торых изучалась эффективность бензодиазепинов в терапии агрессии и возбуждения у больных ши­зофренией (Gillies et al., 2005). Полученные резуль­таты были неубедительны, а крупные РКИ, в которых изучался данный аспект, отсутствуют. Тем не менее бензодиазепины не вызывают ЭПС, что позволяет сделать выбор в их пользу перед АПП в терапии па­циентов при купировании агрессии и возбуждения (Gillies et al., 2005). Это согласуется с более ранним обзором, в котором показано, что в семи из 16 двой­ных слепых исследований отмечен положительный эффект дополнительного назначения бензодиазепинов в отношении тревоги, возбуждения, психо­тических симптомов и общего функционирования (Wolkowitz, Pickar, 1991). Более того, согласно данным двух небольших РКИ, бензодиазепины (клоназепам) превосходили по эффективности плацебо в ре­дукции нейролептической акатизии (Lima et al., 2002). В одном двойном слепом исследовании приводятся данные об успешной терапии акатизии и психотического возбуждения при использовании комбинации галоперидола и клоназепама (Altamura et al., 1987).

В сообщении о серии случаев была показана успешная терапия кататонии у двух пациентов, полу­чавших безодиазепины (Ungvari et al., 1994), однако лоразепам оказался неэффективным в рандомизи­рованном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с кататонией (Ungvari et al., 1999). Несмотря на отсут­ствие РКИ по терапии острой кататонии, на основа­нии результатов множества открытых исследований и клинического опыта бензодиазепины рекоменду­ются в качестве средств первой линии выбора у этих больных (Gibson, Walcott, 2008; Francis, 2010; England et al., 2011).

Результаты ранних исследований, в которых из­учалось назначение бензодиазепинов в дополнение к антипсихотической терапии, также являются проти­воречивыми (Holden, 1968; Hanlon et al., 1970; Ruskin et al., 1979; Pato et al., 1989; Wolkowitz, Pickar, 1991; Wolkowitz et al., 1992).

Лоразепам имеет ряд преимуществ при назна­чении в комбинированной терапии, что объясняет­ся хорошей абсорбцией таблетированной формы препарата и меньшей выраженностью мышечного расслабления по сравнению с другими бензодиазепинами (Lehman et al., 2004). Тем не менее в датском популяционном исследовании описаны данные об увеличении смертности при сочетанной терапии антипсихотиками с длительно действующими бензоди­азепинами (Baandrup et al., 2010).

Агонисты NMDA-рецепторов и глутаматергические препараты


На основании глутаматергической теории шизоф­рении в некоторых исследованиях изучаются тера­певтические подходы с использованием глутамат- модулирующих средств. В одном крупном (n = 138 пациентов) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при сравнении дополнительного назначения мемантина или плацебо к терапии АВП не было обнаружено значимых различий между груп­пами (Lieberman et al., 2009). В небольшом (n = 21) двойном слепом плацебо-контролируемом иссле­довании с участием пациентов с ТРШ при изучении эффективности дополнительного назначения меман­тина или плацебо к клозапину большая редукция по­зитивной и негативной симптоматики была отмечена в группе мемантина (de Lucena et al., 2009).

Другие глутаматергические средства (глицин, D-серин, D-циклосерин, ампакин) были неэффектив­ны в редукции позитивных симптомов в качестве до­полнительных к антипсихотической терапии средств. В то же время существуют ограниченные данные о положительном эффекте глутаматергических пре­паратов на негативные симптомы (Tuominen et al., 2005) .

Другие нейроактивные средства


Множество различных нейроактивных средств было изучено в качестве дополнительной или аль­тернативной терапии при лечении шизофрении. В отношении бета-блокаторов, каннабиса / каннабиноидных соединений, эстрогенов и полиненасыщен­ных жирных кислот существуют лишь ограниченные сведения об их эффективности (Chua et al., 2005; Joy et al., 2006b; Rathbone et al., 2008; Shek et al., 2010).

Резюме


•  Аугментация антипсихотической терапии неко­торыми нормотимическими и противосудорожными средствами может быть перспективной, однако ни один конкретный препарат пока не может быть досто­верно рекомендован (категории доказательств B-E, более детально см. ранее) (см. табл. рекомендаций IV).

•  Существуют лишь ограниченные данные о повы­шении эффективности терапии при дополнительном назначении антидепрессантов, хотя миртазапин яв­ляется исключением (категории доказательств B-F).

• Существуют лишь ограниченные данные об эффективности дополнительного назначения бензодиазепинов при шизофрении, кататонической ши­зофрении и нейролептической акатизии (категори и доказательств C, C1-C3, уровень рекомендаций 4). Тем не менее бензодиазепины оказывают положи­тельный эффект при купировании психомоторного возбуждения (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

• Существуют противоречивые данные об эффек­тивности мемантина и других глутаматергических препаратов в терапии шизофрении (категория дока­зательств D, уровень рекомендаций 5).

•   Существуют лишь противоречивые данные об использовании других нейроактивных агентов в те­рапии шизофрении (категория доказательств D, уро­вень рекомендаций 5).

Таблица рекомендаций IV. Рекомендации по аугментации антипсихотической терапии

Стратегии аугментации

Категория доказательств’

Рекомендации b

Показания

Вальпроат

E

-

Терапевтически резистентная шизофрения

Вальпроат

D

5

Воздействие на агрессию и враждебность

Карбамазепин - добавление

E

-

Терапевтически резистентная шизофрения

Ламотриджин - добавление

D

5

Терапевтически резистентная шизофрения

Ламотриджин + клозапин

B

3

Терапевтически резистентная шизофрения

Литий - добавление

D/E

-

Терапевтически резистентная шизофрения

Литий - добавление

B

3

У пациентов с аффективными симптомами

Прегабалин - добавление

C2

4

Терапевтически резистентная тревога

Топирамат - добавление

D

5

Терапевтически резистентная шизофрения

Топирамат - добавление

B

3

Уменьшение прибавки массы тела 1

 

a Категория доказательств, где А — полные доказательства из контролируемых исследований (см. табл. 1).

b Уровень безопасности — уровень рекомендаций, который устанавливается с учетом категорий доказательств и дополнительных аспектов безопасности, переносимости и риска взаимодействий (см. табл. 1).

1 См. часть 2 этих рекомендаций.

Электросудорожная терапия (ЭСТ) при терапевтически резистентной шизофрении


В последней версии руководств WFSBP и APA ЭСТ рекомендовалась к применению при ТРШ, од­нако уровень доказательности данных был низкий (Lehman et al., 2004). Эти рекомендации основаны на противоречивых сведениях, полученных в РКИ с ис­пользованием симуляционной ЭСТ в качестве контр­оля (Chanpattana et al., 1999; Tharyan, Adams, 2005). Тем не менее ЭСТ как дополнительное средство при антипсихотической терапии в ряде случаев имеет определенное значение (Tharyan, Adams, 2005). ЭСТ может быть терапевтической альтернативой у па­циентов, не отвечающих на терапию клозапином, или в случае непереносимости терапии клозапином (Lehman et al., 2004). В новом мета-анализе, вклю­чающем систематические обзоры и мета-анализы, опубликованные с 2000 г., приводятся данные о зна­чительной эффективности ЭСТ как при присоедине­нии к антипсихотической терапии, так без нее в отно­шении общей симптоматики шизофрении (Matheson et al., 2010). Однако необходимо учесть методологи­ческие ограничения в виде малого числа включенных в анализ исследований. Ретроспективный анализ историй болезни 19 пациентов продемонстрировал некоторое преимущество комбинированной тера­пии антипсихотиками с ЭСТ по сравнению моноте­рапией (Levy-Rueff et al., 2010). В недавно опубликованном обзоре сообщается о том, что пациенты с кататонией наиболее чувствительны к ЭСТ, и в этом случае сочетание ЭСТ с антипсихотиками, а именно с клозапином, может быть предпочтительным (Zervas et al., 2011). По данным ретроспективного анализа историй болезни 79 больных шизофренией, стойким бредовым расстройством и шизоаффективным рас­стройством, большинство пациентов достигли отличного или хорошего результата (66), в то время как у 8 пациентов наблюдался умеренный, а у пяти паци­ентов недостаточный эффект (Kristensen et al., 2011).

Резюме


•   Существуют ограниченные данные об эффек­тивности ЭСТ при ТРШ (категория доказательств D, уровень рекомендаций 5).

•   В определенных случаях применение ЭСТ наря­ду с антипсихотической терапией может быть целе­сообразным (категория доказательств C3, уровень рекомендаций 4), а у пациентов с кататонией являет­ся важной терапевтической альтернативой (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) при терапевтически резистентной шизофрении


В руководстве PORT рекомендуется назначение низкочастотной (1 Гц) ТМС левой височно-теменной области с целью терапии вербальных галлюцинаций, не реагирующих на адекватную антипсихотическую терапию (Buchanan et al., 2010). Данные рекоменда­ции основаны на мета-анализе десяти исследований, в которых сообщается о значительном преимуществе активной ТМС по сравнению с симуляцией ТМС в тера­пии стойких вербальных галлюцинаций (Aleman et al.). Тем не менее существуют исследования с не­гативными результатами, в различных исследованиях локализация целевых областей мозга часто несопо­ставима, и симуляция ТМС в некоторых из них несрав­нима с условием применения плацебо в лекарствен­ных исследованиях. Таким образом, с ограниченными данными об эффективности, но с учетом хорошего профиля побочных эффектов ТМС можно рекомендо­вать назначение низкочастотной ТМС для пациентов со стойкими вербальными галлюцинациями (катего­рии доказательств C/D, уровень рекомендаций 4/5).

Таблица 5. Фармакокинетика некоторых антипсихотиков

Антипсихотик

Максимальный уровень в плазме (часы)

Период полувыведения

CYP-энзимы*

АВП

Азенапин

1

24

1A2 (3A4, 2D6) UGT1A4

Амисульпирид

1-3

12-20

Выводится преимущественно почками

Арипипразол

3-5

75-146 (954)

2D6, 3A4

Зипразидон

3,8-5,2

3,2-10

3A4 (1A2, 2D6)

Кветиапин

1,0-1,8

6,8

3A4

Клозапин

1,5-3,6

16-23

1A2, 3A4 (2C19, 2D6)

Оланзапин

5-8

21-54

1A2 (2C19, 2D6)

Палиперидон

24

23

Выводится преимущественно почками

Рисперидон

0,8-1,4

3,6

2D6 (3A4)

Сертиндол

10

55-90

2D6, 3A4

АПП

Галоперидол

3-6

14-20

2D6, 3A4

Хлорпромазин

2-4

30

1A2, 2D6, 3A4

 

* Вторично вовлеченные ферменты указаны в скобках. Модифицировано по Burns (2001).

В некоторых исследованиях приводятся данные о том, что высокочастотная ТМС (в особенности с ча­стотой 10 Гц), назначаемая в области дорсолатераль­ной префронтальной коры, может быть перспектив­ной формой терапии негативных симптомов, хотя существуют и исследования с отрицательными ре­зультатами (Freitas et al., 2009; Dlabac-de Lange et al., 2010). В ближайшее время будет опубликовано круп­ное РКИ с участием больных шизофренией с преи­мущественно негативной симптоматикой, в котором подтверждается эффективность и хорошая перено­симость ТМС с частотой 10 Гц (Cordes et al., 2009). Таким образом, существуют некоторые ограничен­ные данные об эффективности высокочастотной ТМС (предпочтительно 10 Гц) в терапии негативных сим­птомов при применении в области дорсолатеральной префронтальной коры (категория доказательств D, уровень рекомендаций 5). В то же время необходимо проведение дополнительных исследований, особен­но по оценке интенсивности и продолжительности лечения, а также необходимости поддерживающей терапии (см. табл. 3-5).

Выводы


Для практическогого врача-психиатра особую важность имеет информация об эффективности применения различных антипсихотиков, их комбина­ций, стратегий усиления терапии. В свете результа­тов, свидетельствующих о том, что АВП не являются «волшебными средствами», а имеют индивидуаль­ный профиль побочных эффектов, требуется особый подход при использовании данных препаратов. Нет данных о различиях между АПП и АВП в отношении общей эффективности в условиях клинических ис­следований и практики. Тем не менее в ряде ис­следований и мета-анализах приводятся данные о превосходстве АВП в редукции некоторых симпто­мов и по продолжительности удержания на терапии (в особенности у больных с первым эпизодом). Те­рапия АПП сопровождается более высоким риском развития неврологических побочных эффектов (ЭПС), особенно поздней дискинезии, являющейся тяжело переносимым побочным явлением и часто сохраняющейся после прекращения приема терапии (см. часть 2 данного руководства). Терапия некоторыми АВП и АПП имеет повышенный риск развития метаболического синдрома с соответствующими сопутствующими заболеваниями. В связи с этим учет профиля побочных эффектов является важным аспектом терапии. Клиницисты должны осознавать, что большинство пациентов нуждается в пожизнен­ной терапии, а это требует соблюдения оптимально­го баланса между эффективностью и переносимо­стью терапии.

В настоящее время существует недостаток све­дений в отношении различных аспектов терапии шизофрении, которые должны быть рассмотрены в крупных хорошо спланированных РКИ. В послед­ние годы были опубликованы данные ряда крупных исследований (например, CATIE, CUtLASS, EUFEST), но каждое из этих исследований имеет серьезные методологические ограничения. Некоторые аспек­ты, такие как известная взаимосвязь между спон­сорством и результатом исследования, использова­ние в различных диапазонов терапевтических доз, нежелание публиковать отрицательные результаты исследований, различные критерии исключения (в особенности при ТРШ), а также ряд других фак­торов могут искажать результаты опубликованных исследований.

Тем не менее существует необходимость в наци­ональных и международных терапевтических реко­мендациях, основанных на доказательных данных. Практикующие врачи и исследователи должны пос­тоянно обновлять свои знания и подходы к терапии с целью достижения наиболее оптимального эффек­та у конкретного больного.