Входя на эту страницу, Вы подтверждаете, что являетесь  медицинским работником.

Руководство по биологической терапии шизофрении Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP)*

Часть 2. Обновленная редакция 2012 г. по длительной терапии шизофрении и тактике ведения пациентов с индуцированными антипсихотическими препаратами побочными эффектами

РЕЗЮМЕ: В настоящем выпуске журнала продолжается публикация обновленного Руководства по биологической терапии шизофрении Всемирной федерации обществ биологической психиатрии. Это руководство преимущественно касается биологической терапии (включая ан­типсихотические препараты и прочие варианты фармакологической терапии) взрослых пациентов с шизофренией. Руководство подготовлено рабочей группой WFSBP по изучению шизофрении, состоящей из международных экспертов.

В тематическом выпуске 1 за 2013 г. была опубликована первая часть этих рекомендаций, которая содержала основные сведения об антипсихотиках и вызываемых ими побочных явлениях, биологической терапии острого эпизода (приступа) шизофрении и подходах к ведению терапевтически резистентной шизофрении. Публикуемая в настоящем выпуске вторая часть этого Руководства охватывает длительную тера­пию, а также тактику ведения значимых побочных эффектов.

Это обновленное руководство основано на первой редакции руководства по биологической терапии шизофрении Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP), опубликованного в 2006 г. Для подготовки настоящей редакции 2012 г. был проведен система­тический анализ всех имеющихся публикаций, касающихся биологической терапии шизофрении, с целью обеспечения возможности обновления доказательных данных.

В этом руководстве представлены основанные на методах доказательной медицины практические рекомендации, являющиеся значимыми с клинической и научной точек зрения. Они предназначены для использования всеми врачами, занимающимися диагностикой и лечением шизофрении.

На основании первой редакции этого руководства в дополнение к информации из национальных руководств по терапии для этого обновле­ния был подготовлен систематический обзор базы данных MEDLINE/PUBMED и библиотеки Cochrane. Выявленные данные литературы оцени­вались в отношении степени доказательств эффективности и затем были распределены на шесть категорий доказательств (A-F) и отнесены к одному из пяти уровней рекомендаций (1-5) (табл. 1).

Рекомендации публикуются с сокращениями и являются расширенным рефератом оригинального манускрипта. Из текста исключены упоми­нания о препаратах, не зарегистрированных в России, и в сокращенном виде приведены данные исследований, вошедшие в руководство 2006 г.

*The World Journal of Biological Psychiatry, 2013; 14 : 2 – 44

Краткий обзор рекомендаций


Определенная стратегия терапии требуется не только для пациентов в острый период шизофре­нии, но также в период стабилизации и в стабильную фазу заболевания. Период стабилизации начинается после острой фазы и представляет собой ограни­ченный по времени период перехода на длительную терапию в стабильной фазе. Стабильная фаза - это продолжительный период лечения и реабилитации, на протяжении которого обеспечивается адекват­ный контроль симптоматики, и основное внимание уделяется улучшению функционирования и восста­новлению. Задачи длительной терапии необходимо обсуждать с пациентом в контексте имеющейся информации, а также его (ее) личных целей. Это позво­лит найти общие интересы, служащие стимулом для эффективной стратегии длительной терапии (при­нятие совместного решения). С этой позиции будет сформирован и принят план лечения.

Таблица 1. Категории доказательств и рекомендаций (Bandelow et al., 2008 a,b)

Категория

доказательств

Описание

A

Полные доказательства из контролируемых исследований

основаны:

на двух или более двойных слепых, с параллельными группами РКИ, продемонстрировавших превосходство по отношению к плацебо (или, в случае исследований методов психотерапии, превосходство к «психологическому плацебо» в исследовании с адекватным ослеплением)

и

на одном или более положительных РКИ, продемонстрировавших превосходство или эквивалентную эффективность по сравнению с общепринятым лечением (препаратом сравнения) в исследовании с тремя группами (изучаемый препарат, плацебо и активный контроль) с достаточной мощностью (требуется только в том случае, если такое стандартное лечение существует)

Если существуют отрицательные исследования (не показавшие превосходства над плацебо или продемонстрировавшие недостатки по сравнению с известным препаратом сравнения) должно быть, по крайней мере, два перевешивающих их исследования с положительными результатами или мета-анализ всех доступных исследований, который показывает превосходство по отношению к плацебо и отсутствие различий с препаратом сравнения.

Исследования должны отвечать установленным методологическим стандартам. Решение основывается на оценке первичной эффективности.

B

Ограниченные положительные доказательства из контролируемых исследований

основаны:

на одном или более положительных РКИ, продемонстрировавших превосходство по сравнению с плацебо (или, в случае исследований

методов психотерапии, превосходство к «психологическому плацебо»)

или

на сравнительном РКИ со стандартным лечением без плацебо-контроля с объемом выборки, достаточным для исследований с активным контролем и

при отсутствии отрицательных исследований

C

C1

Доказательства из неконтролируемых исследований или исследований с описанием случаев / мнения экспертов

Неконтролируемые исследования основаны:

на одном или более положительных натуралистических открытых исследованиях (минимум пять оцениваемых пациентов) или

на сравнении с известным препаратом с объемом выборки, недостаточным для исследований с активным контролем и

при отсутствии отрицательных контролируемых исследований

C2

Описание случаев

основаны:

на одном или более положительных описаниях случая и

при отсутствии отрицательных контролируемых исследований

C3

Основаны на мнениях экспертов в соответствующей области или клиническом опыте

D

Неоднородные результаты

Положительные РКИ перевешиваются приблизительно равным количеством отрицательных исследований

E

Отрицательные доказательства

Большинство РКИ демонстрируют отсутствие превосходства в сравнении с плацебо (или, в случае исследований методов психотерапии, превосходство к «психологическому плацебо») или недостатки по сравнению с известным препаратом

F

Недостаточно доказательств

Недостаточно адекватных исследований, доказывающих эффективность или неэффективность

Уровни доказательств

1

Категория доказательств А и хороший уровень риск - польза

2

Категория доказательств А и средний уровень риск - польза

3

Категория доказательств В

4

Категория доказательств С

5

Категория доказательств D

 

На протяжении фазы стабилизации основные цели терапии заключаются в обеспечении продол­жения терапии, уменьшения выраженности симпто­матики, консолидации ремиссии и стимулировании процесса выздоровления. Задачи лечения в стабиль­ную фазу заключаются в сохранении ремиссии или контроля имеющейся симптоматики, в поддержании или улучшении уровня функционирования и качества жизни пациентов, в продолжении мониторинга по­бочных эффектов терапии, а также в профилактике рецидивов. Антипсихотическая лекарственная тера­пия должна быть дополнена психосоциальными вме­шательствами.

Эффективность в стабильную фазу была проде­монстрирована для ряда вариантов психосоциаль­ной терапии, включая семейную терапию, помощь в трудоустройстве, активную амбулаторную тера­пию, профессиональное обучение и когнитивно-по­веденческую психотерапию. Выбор подходящих ви­дов психосоциальной терапии должен быть основан на потребностях конкретного пациента и социальном контексте. Аналогичным образом, необходим инди­видуальный подбор психофармакотерапии. При этом основное внимание должно уделяться профилактике рецидивов, уменьшению выраженности симптомати­ки, улучшению самочувствия и качества жизни паци­ента.

Общие рекомендации по проведению длительной терапии


Длительную терапию необходимо проводить у всех пациентов с шизофренией. Если при приме­нении определенного режима лечения у больного будет зафиксировано улучшение, рекомендуется продолжать использование данного режима с даль­нейшим мониторингом в течение по крайней мере шести месяцев фазы стабилизации. Преждевре­менное снижение дозы препарата может привести к повторному возникновению симптомов и рецидиву, хотя по данному вопросу существуют разные точки зрения (Takeuchi et al., 2012). Кроме того, необхо­димо наблюдать за развитием побочных эффектов и корректировать терапию при возникновении такой необходимости. Антипсихотические препараты зна­чимо снижают риск рецидива в стабильную фазу за­болевания, и их настоятельно рекомендуется приме­нять в течение одного-двух лет у пациентов с первым эпизодом, двух-пяти лет у пациентов с одним реци­дивом и на протяжении более пяти лет (иногда даже на всем протяжении жизни) у больных с несколькими эпизодами.

Предпочтительным подходом к лечению явля­ется антипсихотическая монотерапия. Стратегия непрерывной терапии превосходит по своей эф­фективности подходы с периодическим (преры­вистым) приемом препарата. Принятие решения о дозе антипсихотического препарата в стабильную фазу затрудняет тот факт, что в настоящее время отсутствует надежная стратегия определения ми­нимальной эффективной дозы для профилактики рецидива.

В настоящее время нет сведений, подтверждаю­щих большую эффективность высоких поддержива­ющих доз(например, более 600 мг хлорпромазинового эквивалента для антипсихотических препаратов первого поколения) при профилактике рецидива по сравнению со стандартными дозами. Таким обра­зом, рекомендуется поддерживающая дозировка ниже 600 мг хлорпромазинового эквивалента. У пациентов с первым эпизодом шизофрении могут по­требоваться меньшие дозы для профилактики ре­цидива по сравнению с пациентами с несколькими эпизодами.

Препараты-депо (антипсихотические препараты первого или второго поколения длительного дейст­вия) должны быть вариантом выбора, если пациент предпочтет такой метод лечения как более удобный, или в рамках плана лечения, при котором приоритет­ным является предотвращение скрытого несоблю­дения больным режима антипсихотической терапии. В определенных случаях необходима активная моти­вация пациентов и ознакомление их с преимущест­вами препаратов-депо.

Антипсихотические препараты характеризуются различным уровнем риска развития разных побоч­ных эффектов, включая неврологические, метабо­лические, сексуальные, эндокринные, седативные и сердечно-сосудистые (более подробное описание приведено в части 1 этого руководства). Данные побочные эффекты могут обладать даже большим влиянием на выбор препарата для длительной тера­пии по сравнению с лечением в острую фазу. Мониторирование сомато-неврологического состояния и лабораторных показателей больных определяется профилем побочных эффектов конкретного антип­сихотического препарата. На протяжении стабильной фазы у всех больных важным элементом мони­торинга является общепринятый контроль развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС), увеличения массы тела, а также сердечно-сосудистых и метабо­лических побочных эффектов. При необходимости рекомендуется проводить мониторинг связанных с ожирением проблем (например, повышенное ар­териальное давление, нарушения липидных показателей и клиническая симптоматика диабета), а также принимать решения о необходимых вмешательст­вах (см. табл. 2 в части 1 руководства). Поскольку у пациентов часто наблюдаются несколько факто­ров риска сахарного диабета, особенно у больных с ожирением, врачи могут принять решение о ре­гулярном мониторинге уровня глюкозы натощак или гликированного гемоглобина (HbA1c) с целью выявления сахарного диабета (De Hert et al., 2006, 2011). Антипсихотические препараты первого (АПП) и второго (АВП) поколений характеризуются специ­фичными профилями побочных эффектов, которые необходимо учитывать при планировании длитель­ной терапии. АВП обладают явными преимущества­ми в отношении риска развития ЭПС (в особенности поздней дискинезии). Тем не менее ценность этого преимущества необходимо сравнивать с прочими потенциально опасными побочными эффектами, например, метаболическими или сердечно-сосуди­стыми побочными эффектами (см. табл. 3 в части 1 руководства).

Таблица 2. Некоторые побочные эффекты антипсихотиков. Оценка частоты и тяжести побочных эффектов основана на информации, полученной фармацевтическими компаниями, Federal Drug Administration, из данных литературы и других рекомендаций по терапии

Таблица 3. Мониторинг пациентов при лечении антипсихотиками второго поколения. Наиболее частые обследования могут назначаться в зависимости от клинического статуса

 

фон

4 недели

8 недель

12 недель

ежегодно

Анамнез/семейный анамнез

х

 

 

 

 

Масса тела (ИМТ)

х

х

х

х

х

Объем талии

х

 

 

 

х

Артериальное давление

х

х

 

х

х

Уровень глюкозы в плазме крови (натощак)

х

 

 

х

х

Липидный профиль (натощак)

х

 

 

х

х

Клинический анализ крови

х

х

 

х

х

ЭКГ

х

 

 

 

х

ЭЭГ

х

 

 

 

х

Тест на беременность

х

 

 

 

х

 

ИМТ - индекс массы тела, ЭКГ - электрокардиограмма, ЭЭГ - электроэнцефалограмма. В соответствии с APA (2004) с поправками.

Важно определить, действительно ли резиду­альные негативные симптомы являются вторичны­ми и связаны с паркинсоническим синдромом или с депрессией, поскольку имеются возможности их коррекции. Варианты лечения первичных негативных симптомов включают переход на АВП или стратегию аугментации терапии. Имеется лишь ограниченный объем доказательств по эффективности этих стра­тегий (см. часть 1 руководства). Для лечения коморбидных психических расстройств при проведении длительной антипсихотической терапии могут при­меняться дополнительные препараты. В отношении депрессии и обсессивно-компульсивного расстрой­ства могут быть эффективны антидепрессанты, при выраженной лабильности настроения могут быть полезны нормотимики, а при тревоге и инсомнии - бензодиазепины. Тем не менее имеется лишь мини­мальный объем доказательств эффективности этих стратегий лечения; кроме того, в настоящее время обсуждается вопрос увеличения смертности паци­ентов при комбинированной терапии антипсихотиче­скими препаратами и бензодиазепинами с длитель­ным периодом полувыведения (Baandrup et al., 2010) (см. часть 1 руководства).

Ниже приведено подробное обсуждение прочих стратегий терапии, включая ведение пациентов с по­бочными эффектами.

Общие аспекты длительной терапии шизофрении


Показания и цели длительной терапии шизофрении

Шизофрения является гетерогенным расстройст­вом, различающимся по своему течению и исходам, влияющим на многие аспекты жизни пациента. Ле­чение большинства больных шизофренией включает множество направлений, при этом необходим мультидисциплинарный бригадный подход, направлен­ный на снижение частоты, длительности и тяжести эпизодов, уменьшение общего уровня осложнений и смертности вследствие этого заболевания, улуч­шение психосоциального функционирования и ка­чества жизни пациентов.

Антипсихотическую терапию необходимо про­должать в период стабилизации и в стабильную фазу шизофрении; для всех пациентов с хроническим те­чением шизофрении показана долговременная тера­пия. Ее клинические аспекты включают профилактику рецидивов, уменьшение выраженности психопато­логических симптомов и деморализующих эффек­тов персистирующей психотической симптоматики, лечение депрессии и профилактику суицидов, сни­жение уровня злоупотребления психоактивными ве­ществами (ПАВ) и табакокурения, усиление семей­ных связей и профессиональную реабилитацию.

Период стабилизации (обычно продолжающийся 3-6 месяцев) следует после острой фазы и пред­ставляет собой ограниченный по времени переход на длительную терапию в стабильной фазе заболева­ния. Основные задачи фазы стабилизации включают консолидацию терапевтических взаимоотношений, уменьшение выраженности позитивной симптомати­ки, редукцию когнитивной и негативной симптомати­ки, уменьшение стресса для пациента, уменьшение дефицита общения, консолидацию ремиссии, фор­мирование критического отношения к болезни и при­верженности терапии, помощь в выработке компен­саторных психологических механизмов и стратегий борьбы с заболеванием, предоставление поддерж­ки для снижения вероятности рецидива, улучше­ние адаптации пациента в обществе и стимуляция процессов восстановления. Если у пациента будет зафиксировано улучшение на фоне определенного режима терапии, данный режим рекомендуется про­должать в течение не менее шести месяцев (Lehman et al., 2004; Falkai et al., 2006). Кроме того, крайне важно продолжать наблюдение за побочными эф­фектами, которые могли присутствовать в острую фазу, и корректировать лекарственную терапию с целью минимизации побочных эффектов, которые, в свою очередь, могут привести к несоблюдению режима терапии и рецидиву.

Стабильная фаза (продолжительностью от не­скольких месяцев до нескольких лет) представляет собой длительный период лечения и реабилитации, на протяжении которого обеспечивается контроль симптоматики и основное внимание уделяется улучшению функционирования или полному его вос­становлению (социальному выздоровлению). Основ­ные задачи терапии в стабильную фазу заключаются в обеспечении сохраняющейся ремиссии или адек­ватного контроля симптоматики, в поддержании или улучшении уровня функционирования и качест­ва жизни пациента, эффективном лечении любого усиления выраженности симптоматики или развивающегося рецидива, а также в продолжающемся мониторинге побочных эффектов. Для большинства пациентов шизофренией в стабильной фазе в ка­честве полезного дополнения к лекарственной тера­пии рекомендуется использовать психосоциальные вмешательства. Основные задачи фармакологиче­ского лечения в стабильную фазу заключаются в про­филактике рецидивов, помощи в поддержании мак­симальной стабильности, позволяющей сохранять привычный образ жизни пациента, а также в стиму­ляции процесса восстановления (в плане поддержи­вающей или продолжающейся терапии).

Задачи длительной терапии необходимо обсу­дить с самим пациентом и, в случае его (ее) согла­сия, с членами семьи, родственниками, лицами, осу­ществляющими уход за пациентом, а также в ряде случаев с адвокатами. Задача этого обсуждения заключается в предоставлении надлежащей инфор­мации с учетом понимания целей самого пациента. После достижения согласия о совместном принятии решения необходимо сформировать план лечения. Психофармакологическую терапию необходимо ин­дивидуально подбирать с учетом нужд и предпочте­ний конкретного пациента; при этом основное вни­мание должно уделяться профилактике рецидивов, уменьшению выраженности симптоматики и повы­шению благополучия и качества жизни пациента. Пси­хотерапевтическое вмешательство сохраняет свою поддерживающую функцию, хотя становится менее директивным и активным по сравнению с острой фазой. Была продемонстрирована эффективность психообразовательных программ для обучения ши­рокого диапазона пациентов с шизофренией таким вопросам, как организация лечения (т. е. преиму­щества продолжения антипсихотической терапии, борьба с побочными эффектами), самоконтроль симптоматики (т. е. идентификация ранних призна­ков рецидива, формирование плана профилактики рецидивов, отказ от злоупотребления ПАВ), а также основные социальные навыки (APA, 1997; Lehman et al., 2004; Falkai et al., 2006).

Антипсихотическая терапия


Общие аспекты


Эффективность АПП в отношении профилакти­ки рецидивов была продемонстрирована в 1970-х годах (Davis, 1975; 1985) и подтверждена позднее для большинства АВП (Davis and Chen, 2003; Leucht et al., 2009a, 2012a, 2012b; NICE, 2010). Эти эффекты были продемонстрированы как у пациентов с первым эпизодом шизофрении (Kane et al., 1982; Crow et al., 1986; Bradford et al., 2003; Schooler et al., 2005; Gaebel et al., 2007), так и у больных с несколькими эпизода­ми (Davis, 1975, 1985, 1993; Jeste et al., 1993; Gilbert et al., 1995; Leucht et al., 2003). Антипсихотическую терапию следует продолжать в составе комплексно­го лечения, направленного на решение клинических, эмоциональных и социальных проблем пациента (NICE, 2002). Антипсихотические препараты являют­ся обязательным компонентом лечения большинства пациентов в восстановительную и стабильную фазы шизофрении. Основная задача этого вида лечения заключается в профилактике рецидивов и в поддер­жании достаточно стабильного состояния пациента для продолжения нормальной жизни в максимально возможном объеме (NICE, 2002) с минимальными по­бочными эффектами. Антипсихотические препараты также необходимы для эффективного психологиче­ского лечения, и психосоциальные вмешательства всегда являются важным дополнением к фармакоте­рапии (RANZCP, 2005).

Задачи длительной терапии включают поддержи­вающее лечение для стабилизации ремиссии, про­филактики рецидивов и обеспечения контроля над сохраняющимися симптомами или даже дальнейшей их редукции. Для определения эффективности изменениий программы лечения необходимо проводить текущий мониторинг и обследования в ходе стабиль­ной фазы (Lehman et al., 2004); кроме того, эти меры необходимы для выявления потенциально опасных побочных эффектов. Тем не менее частота проводи­мых психиатром или другими специалистами оценок должна зависеть от характера лечения и предпола­гаемых флюктуаций в течении заболевания, а также от особенностей системы здравоохранения в кон­кретной стране. Так, у пациентов, получающих опре­деленные антипсихотические препараты (например, клозапин) требуется более часто проводить монито­ринг по сравнению с больными, которые получают другие препараты.

Выбор антипсихотического препарата должен осуществляться совместно пациентом и ответствен­ным за лечение врачом на основании обсуждения от­носительных преимуществ препаратов и профилей их побочных эффектов, а также собственного опыта пациента и врача. Антипсихотические препараты не следует назначать одновременно, нужно выбирать монотерапию. На протяжении коротких периодов в случае перехода с одного препарата на другой при резистентности к терапии или с целью получения сочетания различных фармакологических эффектов (например, комбинированная терапия со слабоак­тивным АПП в седативных целях) допускается применять комбинированную терапию (NICE, 2002; Lehman et al., 2004; RANZCP, 2005; DGPPN, 2006; Falkai et al., 2006)        . Психиатры, применяющие для лечения паци­ентов одновременно более одного антипсихотиче­ского препарата, должны быть осведомлены о взаимодействиях между лекарственными средствами, а также о практически полном отсутствии исследо­ваний по изучению безопасности таких комбинаций.

Методологические аспекты


В отличие от острой и кратковременной терапии шизофрении проведено лишь небольшое количество исследований по оценке поддерживающей терапии, а также исследований, в которых сравнивались бы АПП и АВП. Как уже обсуждалось в части 1 этого руководства и в других публикациях (Leucht et al., 2009b; Glick et al., 2011), разделение антипсихотических препаратов на первое и второе поколение служит причиной для возникновения ряда проблем («псев­доклассификация»), поскольку каждый антипсихо­тический препарат обладает своим индивидуальным профилем побочных эффектов. Другая проблема заключается в недостаточном числе качественных мета-анализов, в которых изучаются проблемы дли­тельной антипсихотической терапии. Эта ситуация может быть объяснена небольшим количеством дли­тельных клинических исследований с надлежащим дизайном. Кроме того, основные проблемы мета­анализов заключаются в сравнимости включенных в них исследований (например, диагностические различия, различные периоды наблюдения и дози­ровки), а также в меньшей частоте публикации от­рицательных результатов по сравнению с положи­тельными (предвзятость публикаций) (Leucht et al., 2009c). Кроме того, при длительной терапии помимо психопатологических симптомов необходимо оце­нивать другие клинические переменные (например, когнитивные функции, приемлемость препарата, соблюдение режима терапии, подпороговые эпизо­ды, злоупотребление ПАВ и др.), при этом во многих долгосрочных исследованиях все равно предусмо­трен слишком короткий период наблюдения, кото­рый не позволяет сделать окончательных выводов о длительной терапии пациентов с шизофренией (Altamura and Glick, 2010). Эти методологические аспекты являются крайне значимыми для понимания исходных публикаций и рекомендаций, сделанных в настоящем руководстве.

АПП и АВП


Различия между АПП и АВП необходимо рассмат­ривать в контексте их эффекта или эффективности, побочных эффектов, симптоматики и опыта приме­нения у пациента. Современная антипсихотическая терапия позволяет индивидуально подобрать режим лечения, при этом большое внимание уделяется по­бочным эффектам. В случае долговременной под­держивающей терапии непереносимые побочные эффекты являются важным фактором, связанным с низкой приверженностью лечению (Goff etal., 2010).

В двух сводных рандомизированных многоцен­тровых 52-недельных исследованиях (со схожими протоколами) сравнивалась эффективность арипипразола и галоперидола при длительном примене­нии у 1294 пациентов с шизофренией (Kasper et al., 2003). В этом исследовании была зафиксирована сравнимая эффективность арипипразола и галопе­ридола в отношении позитивной симптоматики; тем не менее арипипразол превосходил галоперидол по редукции негативной и аффективной симптоматики. Кроме того, терапия галоперидолом сопровожда­лась большим количеством ЭПС (Kasper et al., 2003).

В крупном двойном слепом проспективном дли­тельном исследовании у амбулаторных пациентов со стабильным течением шизофрении (средняя про­должительность заболевания более 15 лет) было вы­явлено превосходство рисперидона (модальная су­точная доза 4,9 мг) по таким параметрам, как частота прекращения терапии, уменьшение выраженности симптоматики и ЭПС при сравнении с галоперидо­лом (модальная суточная доза 11,7 мг) (Csernansky et al., 2002).

В крупном (n = 555) двойном слепом контроли­руемом исследовании с гибким подбором дозы рисперидон (средняя модальная доза 3,3 мг/сут) и галоперидол (средняя модальная доза 2,9 мг/сут) обеспечивали значимое улучшение общей психо­патологической симптоматики без различий между группами (Schooler et al., 2005). Тем не менее у па­циентов с клиническим улучшением при применении рисперидона регистрировалось значительно более продолжительное время до рецидива. На фоне те­рапии галоперидолом наблюдалась большая частота ЭПС, в то время как у больных из группы рисперидо­на наблюдалось более выраженное повышение уров­ня пролактина. Терапия галоперидолом приводила к меньшему первоначальному увеличению массы тела по сравнению с терапией рисперидоном, одна­ко эти различия не достигали значимости в конечной точке исследования (Schooler et al., 2005).

В двойном слепом исследовании с участием 159 пациентов с ремиссией после первого эпизода ши­зофрении не зафиксировано никаких различий по частоте рецидивирования между галоперидолом (4,1 мг/сут) и рисперидоном (4,2 мг/сут) (Gaebel et al., 2007). Оба препарата обладали одинаковой эффективностью по вторичным критериям, касаю­щимся редукции симптоматики и улучшения качест­ва жизни. Тем не менее в группе галоперидола чаще встречались ЭПС. Хотя в этом исследовании наблю­далась систематическая ошибка, обусловленная высокой частотой выбывания (68 %), значимых раз­личий в частоте выбывания между группами не отме­чено (Gaebel et al., 2007).

В двойном слепом сравнительном исследовании оланзапин (средняя доза 10,2 мг/сут) и галоперидол (средняя доза 4,82 мг/сут) обладали сопоставимой эффективностью в отношении редукции симптома­тики (Green et al., 2006). Тем не менее у пациентов, получавших оланзапин, была меньше вероятность выбывания из исследования и наблюдалась более высокая частота достижения ремиссии. Отметим, что при интерпретации этих результатов должна учиты­ваться значительно большая продолжительность за­болевания в группе галоперидола (Green et al., 2006).

Еще в одном длительном двухлетнем двойном слепом исследовании сравнивалась терапия гало­перидолом и рисперидоном у 63 пациентов со ста­бильным течением шизофрении. Помимо антип­сихотической терапии у участников исследования проводилось «обучение стандартным поведенческим навыкам или более интенсивное обучение с инди­видуальным специалистом, который стимулировал использование навыков пациентов в общественной жизни» (Marder et al., 2003). В этом исследовании не зафиксировано никаких различий между пре­паратами в отношении редукции симптоматики по шкале BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale - Краткая Шкала Психиатрической Оценки). Тем не менее для вторичных показателей эффективности, включаю­щих кластер тревоги и депрессии и самостоятель­но заполняемого опросника SCL-90-R, рисперидон превосходил галоперидол. Кроме того, рисперидон вызывал меньшее количество ЭПС, и пациенты из группы галоперидола получали больше антихолинер­гических препаратов и пропранолола (в связи с акатизией) (Marder et al., 2003).

В одном 12-месячном двойном слепом исследо­вании в медицинских центрах по делам ветеранов (Rosenheck et al., 2003) сравнивалась терапия оланзапином и галоперидолом (в сочетании с профилактиче­ским приемом бензтропина для коррекции ЭПС), при этом не было выявлено никаких значимых различий между этими препаратами по таким параметрам, как продолжение участия в исследовании, оценка симпто­матики по PANSS, качество жизни и ЭПС. Тем не менее у получавших галоперидол с бензтропином больных чаще наблюдались когнитивные нарушения. Оланзапин вызывал меньше ЭПС, однако при его применении чаще наблюдалось увеличение массы тела по сравне­нию с применением галоперидола (Rosenheck et al., 2003). Важными факторами, затрудняющими интер­претацию результатов этого исследования, являются длительное течение заболевания (примерно 20 лет), гибкая схема терапии и профилактическое приме­нение бензтропина (Moller, 2008). Последний служит причиной систематической ошибки в этом исследо­вании в пользу галоперидола, при этом данная комби­нация не должна использоваться в обычной практике, поскольку при терапии антихолинергическими препа­ратами возможны когнитивные нарушения.

В двойном слепом 52-недельном исследовании с гибким подбором доз не было выявлено никаких различий между хлорпромазином и клозапином при оценке с помощью шкал тяжести симптоматики. Тем не менее у больных, получавших клозапин, зна­чительно быстрее наступала ремиссия и наблюда­лась ее большая продолжительность по сравнению с больными, получавшими хлорпромазин (Lieberman et al., 2003).

По результатам исследования CATIE (за исключе­нием части 3 этого исследования) (Lieberman et al., 2005; Essock et al., 2006; Stroup et al., 2006; Stroup et al., 2007) был получен ряд сведений, позволяющих предположить, что оланзапин может превосходить АПП перфенанзин, а также другие АВП при поддер­живающей терапии шизофрении. В исследовании CUtLASS с наблюдением до 52-й недели не было выявлено никаких различий между группами АВП и АПП (преимущественно сульпирид) при длительной те­рапии шизофрении (Jones et al., 2006). Тем не менее оба исследования обладали значимыми методологи­ческими ограничениями, которые обсуждались в ча­сти 1 этого руководства и в других источниках (Moller, 2008; Naber and Lambert, 2009).

По данным одного проспективного наблюдатель­ного исследования у 374 пациентов с шизофренией / шизоаффективным расстройством и периодом на­блюдения длительностью 24 месяца оланзапин (средняя суточная доза 15 мг) в некоторой степени превосходил рисперидон (средняя суточная доза 4,9 мг) и кветиапин (средняя суточная доза 588 мг) по числу повторных госпитализаций (Kilian et al., 2012).

В исследовании EUFEST (Kahn et al., 2008) участ­вовали пациенты с первым эпизодом шизофрении, при этом сравнивался галоперидол с четырьмя раз­личными АВП (амисульприд, оланзапин, кветиапин и зипрасидон). Частота прерывания терапии неза­висимо от причины была значительно выше при при­менении галоперидола. Прерывание терапии вслед­ствие недостаточной эффективности также чаще встречалось в группе галоперидола, тем не менее различия между галоперидолом и кветиапином были статистически незначимыми (Kahn et al., 2008).

В наблюдательном исследовании SOHO при при­менении АВП наблюдалась меньшая частота пре­кращения терапии и большая частота ремиссий по сравнению с АПП, при этом на фоне терапии АВП пациенты сообщали об улучшении субъективного чувства благополучия (Lambert et al., 2006; Haro et al., 2006).

В проведенном в 2003 г. мета-анализе рандоми­зированных краткосрочных исследований клозапин, амисульприд, рисперидон и оланзапин превосхо­дили по эффективности АПП. Для других АВП явно­го превосходства обнаружено не было (Davis et al., 2003). При сравнении амисульприда, рисперидона и оланзапина различий в их эффективности не обна­ружено. В более позднем мета-анализе (Leucht et al., 2009b, 2011b) только рисперидон, оланзапин и сертиндол (по результатам только одного исследования) превосходили АПП в отношении профилактики реци­дивов. Для амисульприда, арипипразола и клозапина никаких значимых различий по сравнению с АПП не отмечено. Для других АВП данные отсутствовали (Leucht et al., 2009b). Необходимо учесть, что эти мета-анализы (Davis et al., 2003; Leucht et al., 2009b) преимущественно включали краткосрочные иссле­дования, поэтому интерпретировать их результаты по отношению к долгосрочным исследованиям нужно с осторожностью.

В мета-анализе (Leucht et al., 2003), включающем только исследования с минимальной длительностью 6 месяцев, было зафиксировано превосходство АВП (в совокупности) по сравнению с плацебо, превос­ходство отдельных АВП (рисперидон, оланзапин и сертиндол), а также количественное, но статисти­чески незначимое превосходство амисульприда и клозапина при сравнении с АПП. Кроме того, зафиксировано превосходство пула АВП по сравнению с АПП. Различий в частоте выбывания вследствие побочных эффектов между АПП и АВП не отмечено. Авторы также обсуждали ряд факторов, влияющих на результаты этого мета-анализа (например, сложно­сти в определении рецидива, режим с фиксирован­ной дозировкой в исследованиях), и пришли к выво­ду, что «имеющиеся данные не позволяют сделать какие-либо выводы относительно того, связано ли это умеренное превосходство новых антипсихоти­ческих препаратов в отношении профилактики ре­цидивов с их большей эффективностью, лучшим со­блюдением режима терапии или комбинацией этих факторов» (Leucht et al., 2003). В более позднем мета-анализе рандомизированных исследований длительностью 6 месяцев и дольше, в котором срав­нивались АВП и АПП при длительной терапии шизоф­рении (Kishimoto et al., 2011), АВП в совокупности значительно превосходили АПП по профилактике рецидивов. Ни в одном из исследований не было вы­явлено превосходства используемых для сравнения АПП. Кроме того, результаты этого мета-анализа не позволили провести статистически корректное сравнение между отдельными АВП. Тем не менее авторы обсуждают возможность объединения АВП в единую группу препаратов с особыми свойствами а также от­личия средне- и низкопотентных АПП от галоперидола (Kishimoto et al., 2011).

В недавнем анализе средних и долгосрочных результатов применения новых антипсихотических препаратов обсуждается ряд преимуществ АВП при длительной терапии шизофрении (Glick et al., 2011). Авторы освещают проблемы сопоставимости раз­личных антипсихотических препаратов, а также тот факт, что в ходе поддерживающего лечения паци­енты и родственники обращают внимание на другие аспекты (например, уменьшение выраженности сим­птомов, являющихся причиной нетрудоспособности, возобновление работы, восстановление личностных взаимоотношений) по сравнению с терапией острой фазы (Glick et al., 2011). Кроме того, согласно кон­сенсусной статье, опубликованной европейской кол­легией нейропсихофармакологии (ECNP), в контро­лируемых долгосрочных исследованиях, в которых вторичные негативные симптомы становились ме­нее выраженными, определенные АВП могут обла­дать рядом преимуществ с точки зрения уменьше­ния негативной симптоматики (Montgomery and van Zwieten-Boot, 2007).

Другим важным аспектом поддерживающего ле­чения шизофрении является терапия суицидальных проявлений, при этом существуют некоторые све­дения о превосходстве определенных антипсихоти­ческих препаратов над другими препаратами в от­ношении уменьшения суицидального поведения при шизофрении (Meltzer et al., 2003; Crocq et al., 2010).

По аналогии с терапией острой фазы шизофре­нии в рекомендациях по длительной терапии необхо­димо ответить на вопрос о побочных эффектах. При длительном лечении риск развития поздней диски­незии (ПД) ниже при применении АВП (Kasper et al., 2006; Naber and Lambert, 2009; Leucht et al., 2011b). Не следует недооценивать профиль метаболических побочных эффектов определенных антипсихотических препаратов (см. часть 1 данного руководства), тем не менее отсутствуют долговременные исследо­вания, направленные на разрешение этого вопроса. Поскольку увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний в результате метаболического синдро­ма является основной причиной смертности у паци­ентов с шизофренией, необходимо уделять особое внимание этим побочным эффектам (Newcomer, 2007; De Hert et al., 2009; Laursen et al., 2009; De Hert et al., 2011).

Таким образом, при поддерживающем лечении необходимо соблюдать общие правила терапии острой фазы: поддерживающая антипсихотическая терапия должна быть сбалансирована с точки зре­ния эффективности, соблюдения режима лечения, профиля побочных эффектов у конкретного пациента и предшествующего применения определенных ан­типсихотических препаратов.

Риск развития ПД при применении АПП хорошо изучен, но в отношении поздних побочных эффектов и осложнений терапии определенными АВП нужны дополнительные исследования. По результатам теку­щих исследований невозможно исключить риск развития метаболического синдрома, сахарного диабе­та и ишемической болезни сердца при применении отдельных АВП (см. часть 1 руководства).

Даже после получения результатов исследо­ваний CATIE и CUtLASS не следует недооценивать риск развития ПД, поскольку широко обсуждаются ограничения этих двух исследований, которые мо­гли привести к снижению частоты ПД (Moller, 2008; Naber and Lambert, 2009). В исследовании CATIE па­циентов с ПД исключали из рандомизации в группу АПП (систематическая ошибка при отборе), в то вре­мя как в исследовании CUtLASS наиболее часто вы­бираемым АПП был сульпирид. Сульпирид является «атипичным» АПП и сопоставим по некоторым своим характеристикам с АВП. Кроме того, ни в одном из этих исследований в качестве препарата сравне­ния не использовался галоперидол (наиболее часто применяемый АПП в большинстве развитых стран) (Naber and Lambert, 2009). Результаты масштабно­го европейского исследования у пациентов с пер­вым эпизодом (EUFEST) подтверждают, что терапия галоперидолом может приводить к значительному увеличению частоты ЭПС и значимо более высоко­му уровню выбывания из исследования (Kahn et al., 2007).

С учетом этих противоречивых точек зрения, основанная на принципах доказательной медицины длительная терапия шизофрении должна представ­лять собой индивидуально подобранную страте­гию лечения, в которой особое внимание уделяется поздней дискинезии и метаболическим побочным эффектам.

Резюме


•   Антипсихотические препараты (АПП и АВП) яв­ляются эффективными препаратами для профилак­тики рецидивов (категория доказательств А, уровень рекомендаций 1).

•   АПП и АВП не различаются по редукции симпто­матики при длительной терапии (категория доказа­тельств А, уровень рекомендаций 1).

•   Имеется ряд данных в поддержку превосходст­ва определенных АВП по показателям частоты пре­рывания терапии и предотвращению рецидивов (ка­тегория доказательств В, уровень рекомендаций 3).

•   Уменьшение риска развития двигательных по­бочных эффектов (в частности, ПД) может являться преимуществом определенных АВП (категория дока­зательств С3, уровень рекомендаций 4).

•   При длительной терапии, когда вторичная нега­тивная симптоматика становится менее выраженной, определенные АВП могут обладать рядом преиму­ществ по влиянию на негативную симптоматику (ка­тегория доказательств С3, уровень рекомендаций 4).

•   ПД и метаболические побочные эффекты при длительной терапии, по-видимому, оказывают на­ибольшее влияние на благополучие и состояние здоровья пациента. Таким образом, необходим не­прерывный мониторинг и как можно более быстрое лечение этих побочных эффектов (помимо прочих яв­лений, см. часть 1 данного руководства) (категория доказательств С3, уровень рекомендаций 4).

•   При выборе антипсихотических препаратов не­обходимо руководствоваться теми же критериями, что и при начале лечения (надлежащая клиническая практика).

•   При поддерживающей терапии необходимо использовать антипсихотический препарат, харак­теризующийся наилучшей эффективностью и опти­мальным профилем побочных эффектов у данного пациента в ходе эпизода обострения (надлежащая клиническая практика).

•   Подбор антипсихотического препарата для каждого пациента необходимо проводить индивиду­ально с учетом предшествующего применения опре­деленных классов препаратов и профиля побочных эффектов.

Дозировки для длительной терапии


В настоящее время имеется недостаточно дока­зательных исследований по снижению дозы эффек­тивного в острой фазе антипсихотического препа­рата для проведения длительной поддерживающей терапии. При улучшении у пациента с первым эпизо­дом шизофрении рекомендуется продолжение режи­ма лечения эффективным препаратом в сочетании с мониторингом (при наличии такой возможности) на протяжении минимум шести месяцев в фазу стаби­лизации и на протяжении минимум одного года по­сле назначения сниженной дозы (Lehman et al., 2004; DGPPN, 2006; Falkai et al., 2006). Преждевременное снижение дозы может привести к усилению симпто­матики и развитию рецидива. Тем не менее некото­рые считают это утверждение спорным (Takeuchi et al., 2012). В целом у пациентов с первым эпизодом требуются меньшие поддерживающие дозировки по сравнению с пациентами с несколькими эпизодами (категория доказательств C, уровень рекоменда­ций 4). Эта рекомендация основана на наблюдениях, согласно которым у пациентов с первым эпизодом шизофрении наблюдается более высокий риск раз­вития побочных эффектов, и требуется меньшая до­зировка для достижения эффекта антипсихотической терапии (см. часть 1 данного руководства).

В ряде исследований изучались режимы терапии, в которых в качестве поддерживающего лечения ис­пользовались значительно меньшие дозировки АПП (пероральных и депонированных форм препаратов) по сравнению с острой фазой терапии. Согласно этим результатам, в большинстве исследований на­блюдалось увеличение частоты рецидивов, особен­но при низких дозах (например, снижение на 25 или 50 % стандартной дозы (Johnson et al., 1987; Schooler et al., 1997) по сравнению с непрерывной терапией в полноценных дозах. Тем не менее полученные зна­чения находились в приемлемом диапазоне (Kane et al., 1982,1983; Marder et al., 1984; Johnson et al., 1987; Hogarty et al., 1988; Dixon et al., 1995; Schooler et al., 1997). При использовании меньших дозировок наблюдался более благоприятный профиль побоч­ных эффектов и боле высокий уровень соблюдения режима терапии. По результатам других исследова­ний было установлено, что высокие дозировки под­держивающего лечения (т. е. более 600 мг хлорпромазинового эквивалента для АПП) не превосходят меньшие дозировки; кроме того, по данным одного исследования дозировки ниже 375 мг/сут хлорпромазинового эквивалента оказались приемлемы для профилактики рецидивов (Bollini et al., 1994). В одном недавно опубликованном клиническом исследовании с надлежащим дизайном снижение дозы во время поддерживающей терапии рисперидоном привело к значительному увеличению частоты рецидивов по сравнению с продолжением лечения в первоначаль­ной стабилизирующей дозировке (Wang et al., 2010). Необходимы новые исследования, направленные на установление оптимальной дозы поддерживающей терапии (особенно для АВП).

С учетом необходимости уравновесить такие фак­торы, как профилактика рецидивов и развитие побоч­ных эффектов, при поддерживающей терапии необ­ходимо использовать стабилизирующую дозу до тех пор, пока наблюдается хороший контроль рецидивов и отсутствуют серьезные побочные эффекты (кате­гория доказательств C, уровень рекомендаций 4) в течение, по крайней мере, одного года (в табл. 4 приведена более подробная информация о пациен­тах с первым эпизодом шизофрении и с повторными эпизодами).

Таблица 4. Рекомендуемые дозировки (при пероральном приеме) выбранных антипсихотиков при долгосрочном лечении

Антипсихотические

препараты

Начальная доза (мг/сут)

Интервал

дозирования1

Целевая доза при первом эпизоде (мг/сут)

Целевая доза при множественных эпизодах (мг/сут)

Максимальная

дозировка

(мг/сут)2

Антипсихотические препараты второго поколения

Азенаприн3

5

1

5-10

5-20

20

Амисульпирид

200

(1)-2

100-300

400-800

1200

Арипипразол

5-15

1

15-(30)

15-30

30

Зипразидон

40

2

40-80

80-160

160

Кветиапин IR/XR

50

2/1

300-600

400-750

750

Клозапин4

25

2-(4)

100-250

300-800

900

Оланзапин

5-10

1

5-15

5-20

20

Палиперидон3

3-6

1

3-9

3-12

12

Рисперидон

1-2

1-2

1-4

3-10

16

Сертиндол

4

1

12-20

12-24

24

Антипсихотические препараты первого поколения

Галоперидол

1-10

(1)-2

1-4

3-15

100

Зуклопентиксол

2-50

1-3

2-10

25-50

75

Перфеназин

4-24

1-3

6-36

12-42

56

1-4

2

1-4

2-12

16

Флупентиксол

2-10

1-3

2-10

10-20

60

0,4-10

2-3

2,4-10

10-20

20-(40)

Хлорпромазин

50-150

2-4

300-500

300-1000

1000

 

Интервал дозирования (рекомендуемое распределение суточной дозы): один раз - 1, два раза - 2 и т. д.

2   Максимальная одобренная доза во многих странах (одобренная национальными комитетами; эти дозировки могут варьиро­ваться в различных странах). В клинической практике некоторые антипсихотические препараты первого и второго поколения назначаются даже в больших дозах без достаточных показаний. Увеличение дозы, особенно при долгосрочной терапии, может привести к развитию большего числа побочных эффектов и к уменьшению комплаентности.

Эти антипсихотические препараты не были исследованы у пациентов с первым эпизодом шизофрении.

Клозапин обычно не применяется у пациентов с первым эпизодом шизофрении в качестве первой линии лечения.

Продолжительность длительного лечения


Шизофрения в большинстве случаев является хроническим заболеванием с рецидивирующим те­чением. Поэтому основная задача долговременного поддерживающего лечения заключается в профи­лактике рецидивов. Адекватная продолжительность терапии до настоящего времени не установлена, при этом различия в определении рецидива в исследо­ваниях затрудняют возможность сравнения резуль­татов. Согласно данным плацебо-контролируемых исследований и исследований отмены терапии, ан­типсихотические препараты (как АПП, так и АВП) по­зволяют с высокой эффективностью предотвращать рецидивы (см. выше).

У пациентов с первым эпизодом шизофрении может потребоваться более короткая продолжи­тельность поддерживающего лечения по сравне­нию с пациентами с несколькими эпизодами. По данным Leucht с коллегами (2010), продолжитель­ность исследований у пациентов с первым эпизодом ограничено двумя годами; при этом отмена антип­сихотических препаратов в этой группе больных приводит к значимому увеличению частоты рецидивов по сравнению с продолжением лечения (Kane et al., 1982; Crow et al., 1986; Hogarty and Ulrich, 1998; Chen et al., 2010). У пациентов с хроническим течением заболевания, у которых наблюдалось стабильное состояние на протяжении многих лет, после отмены терапии значимо увеличивалась частота рецидивов по сравнению с больными, продолжавшими антип­сихотическую терапию (Johnson, 1976; Cheung, 1981; Odejide and Aderounmu, 1982; Sampath et al., 1992; Leucht et al., 2011b). Кроме того, у подавляющего большинства больных, не получающих никакой ан­типсихотической терапии, в течение трех-пяти лет развивался рецидив. Таким образом, в различных публикациях для пациентов с несколькими эпизо­дами шизофрении рекомендуется применять не­прерывную антипсихотическую терапию (Kissling, 1991; DGPPN, 2006; Falkai et al., 2006). Примерно у 20 % больных шизофренией наблюдается только один эпизод, и у такого же или большего числа, несмотря на продолжающуюся антипсихотическую те­рапию, развиваются рецидивы (Muller, van Zerssen, 1995; Robinson et al., 1999; Moller, 2004; Falkai et al., 2006). Согласно данным наблюдательного исследо­вания, у амбулаторных пациентов с шизофренией в десяти европейских странах наблюдалась посто­янная частота рецидивов на всем протяжении пери­ода наблюдения, что указывает на наличие зависи­мости частоты рецидивов от течения заболевания (Haro et al., 2007). Пациенты и члены их семей мо­гут настаивать на отмене антипсихотической тера­пии после разрешения эпизода шизофрении, тем не менее результаты исследований показывают, что после острого психотического эпизода наблю­дается относительно высокая частота рецидивов. Учитывая тот факт, что в настоящее время досто­верные прогностические факторы эффекта терапии отсутствуют, всем пациентам с диагнозом «шизоф­рения» следует назначать фармакологическую профилактику рецидивов. Возможными исключениями являются пациенты с очень непродолжительными психотическими эпизодами без отрицательных пси­хосоциальных последствий, а также редкие пациенты, у которых все имеющиеся антипсихотические препа­раты представляют значительный риск для здоро­вья (Fleischhacker, Hummer, 1997; NICE, 2002, 2010).

Резюме


Для рекомендаций по продолжительности тера­пии шизофрении отсутствуют достаточные эмпи­рические основания, поэтому для предоставления более доказательных рекомендаций необходимо проводить дальнейшие исследования. Большинство рекомендаций основано на небольших исследова­ниях, мнениях экспертов и клиническом опыте. Тем не менее в случае прекращения терапии в течение одного-двух лет после острого психоза наблюдается высокий риск рецидива.

•   У пациентов с первым эпизодом рекомендуется непрерывная антипсихотическая терапия в течение, по крайней мере, одного года (категория доказа­тельств С, уровень рекомендаций 4).

•   У пациентов с несколькими эпизодами следует решить вопрос о поддерживающей терапии на про­тяжении двух-пяти лет (в тяжелых случаях - пожиз­ненная терапия) (категория доказательств С, уровень рекомендаций 4).

Длительность лечения необходимо определять на индивидуальной основе с учетом мотивации па­циента, психосоциальной ситуации и проводимого дополнительного лечения. У пациентов с серьезны­ми попытками суицида или грубым агрессивным по­ведением и очень частыми рецидивами в анамнезе рекомендуется продолжать антипсихотическую те­рапию на протяжении неопределенно долгого срока (категория доказательств С, уровень рекоменда­ций 4).

Стратегии лечения (непрерывная или периодическая терапия)


Была продемонстрирована меньшая эффектив­ность периодического назначения терапии нейро­лептиками и постепенного снижения дозы до полной отмены с последующим тщательным наблюдением и ранним повторным повышением дозы при первых симптомах заболевания по сравнению с непрерыв­ным лечением, поскольку показано, что при исполь­зовании такой стратегии наблюдается более высокая частота рецидивов и госпитализаций и у пациентов с первым эпизодом, и у пациентов с повторными эпи­зодами шизофрении (Schooler, 1993; Schooler et al., 1997; Gaebel et al., 2002, 2011; Wunderink et al., 2007; Takeuchi et al., 2012).

Таким образом, настоятельно рекомендуется проводить непрерывную антипсихотическую тера­пию для профилактики рецидивов (категория дока­зательств A, уровень рекомендаций 1). Прерывистая терапия может подходить только больным, которые отказываются от непрерывного поддерживающего режима или имеют противопоказания к непрерывной поддерживающей терапии (NICE, 2010).

Раннее вмешательство


Раннее вмешательство при появлении продро­мальных симптомов рецидива может быть эффек­тивным способом его предотвращения и является одним из элементов ведения больных шизофренией. Рецидиву обычно предшествует появление продро­мальных симптомов, которые могут продолжаться несколько дней, недель или даже более длительный период времени. Продромальная фаза рецидива обычно включает умеренно выраженные или тяжелые симптомы, например, чувство напряжения и нервоз­ности, снижение аппетита, затруднения, связанные с концентрацией и памятью, проблемы с засыпанием и депрессию. При этом возможно появление новых симптомов или увеличение тяжести уже имевших­ся симптомов. Кроме того, могут появиться нерезко выраженные психотические симптомы и идиосинкра­тическое поведение, которое обычно замечают род­ственники больного. Примеры включают социальное отчуждение, избыточный или причудливый макияж, потерю интереса к своему внешнему виду (APA, 1997).

Согласно данным контролируемых исследований, специальные программы, разработанные для обуче­ния больных и членов их семьи вопросам, связанным с продромальными симптомами и ранним вмешатель­ством при появлении симптомов, могут быть полезны для снижения частоты рецидивов (APA, 1997; Lehman et al., 2004) (категория доказательств B, уровень реко­мендаций 3). Одним из аспектов раннего вмешатель­ства также может быть возобновление фармакологи­ческой терапии, которая была ранее отменена, либо повышение дозы применяемого настоящее время антипсихотического препарата. Для снижения тре­вожности и напряжения, часто наблюдаемого в на­чале рецидива, могут быть полезны бензодиазепины (Carpenter et al., 1999; Lehman et al., 2004) (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Препараты-депо пролонгированного действия (см. таблицу рекомендаций I)


Несоблюдение и частичное соблюдение перо­рального режима антипсихотической терапии на­блюдается более чем у 40 % больных шизофренией (Cramer, Rosenheck, 1998) и является основной про­блемой длительной терапии. Имеется прямая связь между неполным соблюдением режима терапии и риском госпитализации (Weiden et al., 2004). Раз­работка депонированных форм антипсихотических препаратов длительного действия расширила воз­можности терапии, особенно у пациентов с недоста­точным комплаенсом.

Таблица рекомендаций I. Рекомендации, касающиеся антипсихотического лечения пациентов с шизофренией c помощью инъекционных препаратов длительного действия

Антипсихотические препараты с медленным высвобождением

Категория

доказательств’

Рекомендации1'

АПП

A

1

Рисперидон

A

1

Палиперидон

A

1

 

a Категория доказательств, где A — полный объем объектив­ных данных по результатам контролируемых исследований (см. табл. 1).

b Количественная оценка безопасности - уровень рекоменда­ций, полученный на основе категории доказательств и допол­нительных аспектов безопасности, переносимости и потенци­ального взаимодействия.

Антипсихотические средства длительного дей­ствия преимущественно состоят из эфира нейро­лептического препарата в масляном растворе, кото­рый вводится с помощью глубоких внутримышечных инъекций. После инъекции препарат медленно высвобождается из места введения (за исключением рисперидона). Это приводит к установлению отно­сительно стабильного уровня препарата в плазме на протяжении длительного периода времени, что позволяет вводить препарат один раз в 2-4 недели. Преимущества антипсихотических препаратов-де­по необходимо соотносить с рядом их недостатков (Nasrallah, 2007).

Преимущества антипсихотических препаратов длительного действия:

-     улучшенное соблюдение режима терапии;

-     меньшая необходимость напоминать пациентам о приеме препарата;

-     более безопасное достижение принципа мини­мальной эффективной дозы (поэтапное сниже­ние);

-     избегание проблем с абсорбцией в желудочно-ки­шечном тракте;

-     исключение проблемы, связанной с метаболиз­мом при первом прохождении через печень;

-     уменьшение риска случайной или преднамерен­ной передозировки.

Недостатки антипсихотических препаратов дли­тельного действия:

-     уменьшение гибкости терапии;

-     коррекция оптимальной дозировки носит длитель­ный характер, и этот процесс не вполне очевиден;

-     замедленное исчезновение побочных эффектов после отмены препарата;

-     редкие местные реакции в области инъекции (риск боли, отека, зуда и иногда - пальпируемого обра­зования).

Тем не менее некоторые пациенты, уже получа­ющие антипсихотические препараты-депо, предпо­читают данный метод терапии, поскольку они счита­ют его более удобным в сравнении с пероральными антипсихотическими препаратами (Walburn et al., 2001).

Депо-формы антипсихотипических препаратов первого поколения


Имеется очень небольшое количество исследо­ваний, в которых сравниваются антипсихотические препараты-депо с плацебо. Наиболее достовер­ные данные получают на основании мета-анализов, с выполнением которых связан ряд методологиче­ских проблем (Leucht et al., 2009c). Исследования со сравнением препаратов-депо и плацебо удалось обнаружить только для бромперидола, флуфеназина, флушпирилена и галоперидола. По результатам од­ного обзора Cochrane получен ограниченный объем данных по превосходству бромперидола деканоата над плацебо, но не над флуфеназином или галоперидолом-депо (Purgato, Adams, 2011). Для галоперидола деканоата существуют лишь разрозненные данные, тем не менее можно предположить, что этот препарат значительно более эффективно редуцирует симптоматику шизофрении по сравнению с плацебо, и для него отсутствуют явные различия между пероральной лекарственной формой и препаратом-депо (Quaraishi et al., 1999). Флуфеназин-депо (деканоат или энантат) был подвергнут тщательному изуче­нию, и обзор Cochrane включает в общей сложности 70 исследований. Согласно этому мета-анализу флуфеназин-депо превосходит плацебо по снижению числа рецидивов за длительный период наблюдения, тем не менее данный эффект отсутствовал в иссле­дованиях средней продолжительности (6 месяцев - 1 год). Кроме того, флуфеназина деканоат, по-види­мому, превосходит флуфеназина энантат, но явных различий между пероральной формой и флуфеназином-депо не выявлено (David et al., 2005). В целом имеются ограниченные данные, указывающие на эффективность депонированных антипсихотиков при профилактике рецидивов шизофрении, и этот результат подтверждается значительным количе­ством исследований, в которых один антипсихотический препарат-депо сравнивался с другим. В со­ответствии с данными мета-анализа имеется лишь незначительное превосходство препаратов-депо над пероральными лекарственными формами, и невозможно выявить явное преимущество одного препарата - депо над другим (Adams et al., 2001). Это согласуется с результатами обзоров Cochrane, но противоречит результатам более раннего мета-анализа, в кото­ром превосходство депонированных лекарственных форм объяснялось обеспечением приверженности терапии (Davis et al., 1994). В другом мета-анализе (10 рандомизированных клинических исследований) с включением долговременных исследований (1 год и выше), в которых сравнивались препараты-депо (8 препаратов первого поколения и 2 второго поко­ления) с пероральными лекарственными формами у амбулаторных пациентов депонированные препа­раты превосходили пероральные по предотвраще­нию рецидивов, но не по числу повторных госпитали­заций вследствие обострения психопатологической симптоматики, частоте выбывания или по несоблю­дению режима терапии (Leucht et al., 2011a). Кро­ме того, в руководстве PORT для поддерживающей терапии шизофрении рекомендуется использовать галоперидола деканоат и флуфеназина деканоат (Buchanan et al., 2010).

Резюме


• В настоящее время имеются достаточные дан­ные в поддержку использования депонированных форм АПП для профилактики рецидивов шизофре­нии (категория доказательств A, уровень рекоменда­ций 1), тем не менее невозможно выявить достовер­ные различия в эффективности между пероральными и депонированными лекарственными формами (ка­тегория доказательств A, уровень рекомендаций 1).

Депо-формы антипсихотических препаратов второго поколения


К настоящему моменту имеется три депонирован­ных препарата АВП: рисперидон в микросферах, палиперидона пальмитат и оланзапина памоат1.

Рисперидон в микросферах (рисперидон-депо)


Препарат представляет собой водную суспензию микросфер, содержащих рисперидон в биорасщепляемой полимерной матрице. Интервал между его инъекциями составляет 2 недели. Перед перехо­дом на монотерапию депо-препаратом необходим дополнительный пероральный прием рисперидона в течение первых трех недель. При использовании данной лекарственной формы высвобождение значимого количества рисперидона начинается через 3 недели после первой инъекции, после чего проис­ходит постепенное длительное высвобождение пре­парата в течение 4-6 недель после первой инъекции (Harrison and Goa, 2004). В 12-недельном многоцент­ровом двойном слепом контролируемом исследова­нии рисперидон пролонгированного действия пре­восходил по эффективности плацебо по результатам оценки по шкале PANSS (Kane et al., 2003). Эти дан­ные были подтверждены результатами двух других 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых было зафиксировано превосходство рисперидона длительного действия по влиянию на психопатологическую симптоматику и эффекту терапии по сравнению с плацебо (Ciliberto et al., 2005; Lauriello et al., 2005). В двух исследованиях (Harrison and Goa, 2004; Chue et al., 2005) не выявле­но никаких различий в эффективности между рисперидоном для перорального приема и рисперидоном в микросферах; кроме того, по результатам одного 12-недельного рандомизированного контролируе­мого исследования рисперидон пролонгированно­го действия в инъекциях превосходил рисперидон для перорального приема по подшкале позитивных симптомов PANSS и меньшей выраженности побоч­ных эффектов (Bai et al., 2006).

В открытом исследовании III фазы CATIE не за­фиксировано никаких различий в эффективности между разными АВП, перфеназином, флуфеназином и рисперидоном в инъекционной форме дли­тельного действия (Stroup et al., 2009). Кроме того, после 13 недель терапии и 12-месячного последу­ющего наблюдения (было рандомизировано в две терапевтические группы 618 пациентов, завершили участие в исследовании 347 пациентов) не зафикси­ровано превосходства инъекционного рисперидона длительного действия (25-50 мг) над оланзапином для перорального приема (5-20 мг/сут) (Keks et al., 2007). В натуралистическом двухлетнем проспек­тивном исследовании (e-STAR) инъекционная форма рисперидона длительного действия превосходила пероральные АВП (рисперидон или оланзапин) по шкале Общего клинического впечатления (CGI-S) и количеству госпитализаций (Olivares et al., 2009). В двухлетнем исследовании длительной открытой терапии оценивался переход со стабильного лечения пероральными препаратами рисперидона, оланзапина или традиционными нейролептиками на лече­ние инъекционным рисперидоном длительного дей­ствия или пероральным препаратом кветиапина. При оценке по методу Kaplan-Meier время до рецидива было значительно более продолжительным у паци­ентов, получающих инъекционную форму риспери­дона длительного действия, по сравнению с больны­ми, принимающими кветиапин перорально (Gaebel et al., 2010). Тем не менее у пациентов с нестабиль­ным течением заболевания (что определялось как госпитализация в течение предшествующих двух лет или явный риск госпитализации), по-видимому, на­блюдается другая ситуация. Эту популяцию больных исследовали в обширном недавно опубликованном рандомизированном исследовании Клинического центра по делам ветеранов (Rosenheck et al., 2011). У пациентов с нестабильным течением заболевания применялась либо инъекционная форма рисперидона длительного действия (каждые 2 недели), либо пероральный антипсихотический препарат по вы­бору психиатра. По результатам анализа значимого снижения частоты рецидивов после рандомизации у пациентов, получающих инъекционную форму рисперидона длительного действия, по сравнению с больными, получавшими пероральные антипсихо­тические препараты, не наблюдалось. Тем не менее у больных, получавщих депонированную лекарст­венную форму, наблюдались реакции раздражения в месте инъекции и больше двигательных побочных эффектов (Rosenheck et al., 2011). В одном наблю­дательном исследовании «Когорта общего изучения шизофрении» (CGS) рисперидон длительного дей­ствия особенно часто назначался молодым пациен­там и больным с более частыми госпитализациями (независимо от тяжести заболевания). Тем не менее даже после коррекции данных с исключением влия­ния этих факторов рисперидон длительного дейст­вия характеризовался значимым снижением риска госпитализации по сравнению с другими вариантами терапии (отсутствие лечения, другие лекарственные формы-депо или пероральные лекарственные фор­мы АПП или АВП) (Grimaldi-Bensouda et al., 2011).

Были проведены три исследования инъекцион­ной лекарственной формы рисперидона длитель­ного действия в особых группах больных шизофре­нией: 1) пациенты с первым эпизодом; 2) пожилые пациенты; 3) пациенты с сопутствующим синдромом зависимости. В проспективном рандомизированном контроли­руемом исследовании у пациентов с первым эпизодом шизофрении инъекционная форма рисперидона дли­тельного действия характеризовалась хорошей пе­реносимостью и обеспечивала большую привержен­ность терапии по сравнению с пероральным приемом рисперидона (Weiden et al., 2009). В другом длитель­ном открытом исследовании у пациентов с первым эпизодом шизофрении ремиссия достигалась у 64 % больных, а у 97 % пациентов данный статус сохранял­ся до завершения исследования (Emsley et al., 2008). По материалам публикации, касающейся пациентов, которые участвовали в вышеупомянутом 12-недель­ном исследовании, инъекционная форма рисперидона длительного действия являлась безопасным и хо­рошо переносимым препаратом (Lindenmayer et al., 2007). Безопасность этого препарата также была продемонстрирована у пожилых пациентов (65 лет и старше) (Kissling et al., 2007). В субпопуляции боль­ных шизофренией с сопутствующим синдромом за­висимости пролонгированная лекарственная форма рисперидона в открытом рандомизированном 6-ме­сячном исследовании превосходила по эффектив­ности АПП зуклопентиксола-депо (Rubio et al., 2006). В 52-недельном двойном слепом рандомизирован­ном исследовании у больных шизофренией было за­фиксировано отсутствие превосходства комбинации галантамина с инъекционной формой рисперидона длительного действия над комбинацией плацебо с рисперидоном-депо при оценке различных когнитивных доменов (Lindenmayer and Khan, 2011).


1 Препарат пока не зарегистрирован в России и поэто­му далее не упоминается в тексте рекомендаций.

Резюме


•  Имеется достаточный объем данных в поддер­жку использования инъекционной формы рисперидона длительного действия для лечения шизофрении (категория доказательств A, уровень рекоменда­ций 1).

•  Существует ряд данных в поддержку превос­ходства депонированной лекарственной формы по сравнению с пероральным препаратом (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•   Существует ряд данных в пользу применения инъекционной формы рисперидона длительного действия у пациентов с первым эпизодом шизофре­нии, пожилых больных с шизофренией и пациентов с шизофренией и сопутствующим синдромом зави­симости (категория доказательств B, уровень реко­мендаций 3).

•   В настоящее время отсутствуют сведения в поддержку комбинированной терапии галантамином и рисперидоном-депо для лечения когнитив­ной симптоматики шизофрении (категория доказа­тельств E).

Палиперидона пальмитат (палиперидон-депо)


Палиперидона пальмитат представляет собой ле­карственную форму-депо палиперидона. Этот препа­рат обладает низкой растворимостью в воде и после инъекции медленно высвобождается в системное кровеносное русло. Терапия палиперидона пальмитатом не требует дополнительного приема перораль­ной лекарственной формы в начале лечения (Hough et al., 2009). Этот препарат был зарегистрирован на основании его эффективности в четырех краткосроч­ных (от 9 до 13 недель) исследованиях, в которых он сравнивался с плацебо (20 % интралипид 200 мг/мл для инъекций) (Citrome, 2010). Согласно результатам одного двойного - слепого контролируемого иссле­дования, пациенты с шизофренией были рандомизи­рованы для получения инъекций плацебо, инъекций палиперидона пальмитата в дозе 50 мг или 100 мг в 1-й, 8-й и 36-й дни (Kramer et al., 2010). Обе дози­ровки активного препарата превосходили плацебо по снижению суммарного балла PANSS, оценок по шкале CGI и частоте «отмены терапии». Кроме того, палиперидона пальмитат характеризовался хорошей переносимостью и не вызывал увеличения количе­ства экстрапирамидных побочных симптомов (ЭПС), в то время как процент больных, принимавших кор­ректоры по поводу ЭПС, был выше в группе больных, получавших дозу 100 мг. Однако при применении палиперидона пальмитата наблюдалось значитель­но большее увеличение массы тела, чем при приме­нении плацебо (Kramer et al., 2010). В 9-недельной открытой фазе другого исследования пациентов пе­реводили со стабильной антипсихотической терапии на терапию палиперидона пальмитатом. Пациенты получали две внутримышечные инъекции препарата (50 мг) с интервалом в одну неделю с последующими ежемесячными инъекциями (25, 50 или 100 мг с гиб­ким подбором дозы). Далее в ходе двойной слепой фазы исследования достигшие стабилизации состо­яния пациенты были рандомизированы для терапии палиперидона пальмитатом (в стабильной дозе) или плацебо. Палиперидона пальмитат превосходил пла­цебо при запланированном промежуточном и ито­говом анализе по времени до развития рецидива (Hough et al., 2010).

В 13-недельном двойном слепом исследовании с участием 388 пациентов сравнивались три различ­ные дозировки палиперидона пальмитата (50, 100, 150 мг) с плацебо. В этом исследовании только па­липеридона пальмитат в дозе 100 мг обладал значи­мым эффектом в отношении снижения оценок PANSS (Gopal et al., 2010b). В другом 13-недельном иссле­довании со сравнимым дизайном (палиперидона пальмитат в дозах 25, 100 и 150 мг по сравнению с плацебо) превосходство в отношении редукции показателей PANSS зафиксировано для всех тера­певтических групп по сравнению с плацебо в популя­ции пациентов с обострением шизофрении (Pandina et al., 2010). Еще в одном 13-недельном исследова­нии сравнивался палиперидона пальмитат в дозах 25, 50 и 100 мг с плацебо, при этом зафиксировано значимое улучшение во всех терапевтических группах по сравнению с плацебо (Nasrallah et al., 2010). В от­крытой фазе двойного слепого исследования Hough et al., (2010) продолжительностью 1 год наблюдалась значимая редукция психопатологической симптома­тики, при этом наиболее частой применяемой дози­ровкой палиперидона пальмитата было 100 мг (Gopal et al., 2011). Тем не менее авторы не сравнивали ча­стоту рецидивов при использовании различных дози­ровок палиперидона пальмитата.

В сравнительных исследованиях (одно двойное слепое 12-недельное контролируемое исследование и одно открытое исследование) зафиксирована не меньшая эффективность палиперидона пальмитата по сравнению с инъекционной формой рисперидона длительного действия, при этом оба препарата характеризовались схожим профилем побочных эф­фектов (Li et al., 2011; Pandina et al., 2011). В 53-недельном двойном слепом исследовании III фазы у пациентов с острой симптоматикой подтверждена по крайней мере равная эффективность палиперидона пальмитата по сравнению с инъекционной лекарст­венной формой рисперидона длительного действия (Fleischhacker et al., 2011). По результатам анализа субпопуляции тяжелых больных шизофренией (со­гласно оценке по шкале CGI) палиперидона пальмитат превосходил плацебо уже к четвертому дню терапии (Alphs et al., 2011). По данным дополнитель­ного анализа результатов 13-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у принимавших перорально рисперидон пациентов с сохраняющейся симптоматикой применение пали­перидона пальмитата по сравнению с плацебо при­водило к улучшению общей оценки PANSS, оценкам CGI, а также по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (Sliwa et al., 2011).

Резюме


•   Получен достаточный объем данных в поддер­жку использования инъекционной лекарственной формы палиперидона длительного действия для ле­чения шизофрении (категория доказательств A, уро­вень рекомендаций 1).

•   В настоящее время отсутствуют данные, позво­ляющие подтвердить превосходство лекарственной формы-депо по сравнению с палиперидоном для пе­рорального приема (категория доказательств A, уро­вень рекомендаций 1).

•   Палиперидон-депо, по-видимому, равен по эф­фективности рисперидону-депо (категория доказа­тельств A, уровень рекомендаций 1).

Дозировки депо-нейролептиков (см. табл. 5)


 

Таблица 5. Рекомендуемые дозировки антипсихотиков медленного высвобождения при долгосрочном лечении

Антипсихотический

препарат

Интервал

дозирования

(недели)

Пациенты с первым эпизодом (мг)

Пациенты с множествен­ными эпизодами (мг)

Антипсихотические препараты второго поколения

Рисперидон - микросферы

2

25

25-50

Рисперидона

пальмитат

4

25-75

25-150

Антипсихотические препараты первого поколения

Галоперидола

деканоат

4

50-100

100-200

Зуклопентиксола

деканоат

2-4

100-200

200-400

Флупентиксола

деканоат

2-3

20-40

20-100

Флуфеназина

деканоат

2-4

6,25-37,5

12,5-50

 

Согласно руководству PORT, рекомендуемая дозировка флуфеназина деканоата составляет от 6,25 мг раз в 2 недели до 25 мг рах в 2 недели, а дозировка галоперидола деканоата - от 50 до 200 мг раз в 4 недели (Dixon et al., 1995; Kane et al., 2002).

В одном из исследований отмечалась замена перорального рисперидона пролонгированного действия в эквивалентной дозе у госпитализированных пациентов. Согласно полученным результатам, переход рекомендуется выполнять следующим образом: пациенты, получавшие пероральный рисперидон в дозах менее или равных 3 мг в день, должны получать 25 мг рисперидона пролонгированного действия; пациенты, получавшие 3-5 мг рисперидона перорально, должны получать 37,5 мг; пациенты, получавшие более 5 мг рисперидона в день, должны получать 50 мг рисперидона пролонгированного действия в виде инъекции (Bai et al., 2007). В ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования продолжительностью 1 год проводилось сравнение рисперидона длительного действия в дозировках 25 и 50 мг у стабильных пациентов с шизофренией; отмечалось некоторое количественное (но не статистически зна­чимое) преимущество более высокой дозировки. В целом рисперидон в форме микросфер в дозиров­ках 25 и 50 мг является адекватным препаратом для долгосрочного лечения шизофрении и шизоаффек­тивного расстройства (Simpson et al., 2006).

Лечение палиперидона пальмитатом может на­чинаться после отмены перорального антипсихотика (дополнительное назначение пероральных препа­ратов не требуется) либо у пациентов, получавших депо-нейролептики (в том числе рисперидон про­лонгированного действия), в день запланированной следующей инъекции, а затем ежемесячно (Gopal et al., 2010a). Начальная доза палиперидона пальмитата составляет 150 мг в первый день, а затем 100 мг в восьмой день (± 2 дня). Обе инъекции выполняются в одну и ту же мышцу с целью быстрого достижения адекватной концентрации препарата. После второй инъекции палиперидона пальмитат следует вводить один раз в месяц (± 7 дней) в дозах от 25 до 150 мг (Gopal et al., 2010a).

Сводные рекомендации по длительному лечению


У больных шизофренией, перенесших один или несколько эпизодов, прием антипсихотиков в фазе ремиссии существенно снижает риск обострения и потому настоятельно рекомендован. Выбор препа­рата для длительного лечения должен быть сделан пациентом и врачом совместно с учетом адекватной информации о пользе препарата и его побочных эф­фектах (Lehman et al., 2004; Leucht et al., 2011b; NICE, 2010); при этом особое внимание следует уделять ПД и метаболическим нарушениям. При возможности в процессе принятия решения должны участвовать члены семьи или опекуны, а в некоторых случаях, если необходимо, адвокат. Для длительного поддер­живающего лечения следует выбрать антипсихотик, позволяющий достичь ремиссии и обладающий наи­более благоприятным профилем побочных эффектов. Выбор целевой дозы антипсихотика в стабильную фазу заболевания затрудняется тем, что не сущест­вует надежной стратегии определения минималь­ной дозы, которая предотвратит обострение. Нет доказательств того, что высокие дозы (более 600 мг хлорпромазина или эквивалентные дозы других АПП) более эффективны в предотвращении обострения, чем стандартные дозы (Bollini et al., 1994). Однако пациентам, перенесшим первый эпизод шизофре­нии, для поддержания ремиссии могут потребовать­ся меньшие дозы, чем пациентам с множественными эпизодами. Следует выбирать наименьшую дозу, при которой не развиваются побочные эффекты, а риск обострения существенно снижается и подавляются имеющиеся симптомы. При необходимости коррек­ции терапии вследствие развития побочных явлений желательно избегать слишком быстрого и резкого снижения доз. В целях снижения риска ПД у пациен­тов, получавших АПП, их можно перевести на АВП, учитывая при этом риск развития сердечно-сосу­дистых и метаболических побочных эффектов. Для длительной терапии следует выбирать препарат, характеризующийся наилучшим соотношением эффективности и профиля побочных эффектов, а также обладающий наилучшей индивидуальной переноси­мостью, поскольку это способствует приверженно­сти пациента лечению. Рядом преимуществ облада­ют антипсихотики с низкой частотой ЭПС и метаболических побочных эффектов, однако в настоящее время нет достаточных доказательств, чтобы реко­мендовать какой-то конкретный препарат. Стратегии замены препаратов и ведение лекарственной рези­стентности описано в части 1 данного руководства.

Поскольку известно, что постоянный прием ан­типсихотиков дает лучшие результаты, чем прерыви­стый, предпочтительной стратегией лечения являет­ся продолжительное применение пероральных или внутримышечных препаратов.

Во всех случаях следует наблюдать за продро­мальными признаками обострения и корректировать дозы соответствующим образом. В стабильной ре­миссии, если есть разумные причины причины отказа от приема лекарственных препаратов (к примеру, не­достаточная приверженность), можно рассмотреть стратегию прерывистого лечения антипсихотиками под контролем продромальных признаков, особенно у пациентов с благоприятным прогнозом, перенес­ших первый эпизод шизофрении. При этом очень важно, чтобы пациент самостоятельно мог распоз­нать ранние настораживающие признаки и принять соответствующие меры.

Депонированные препараты являются средством выбора, особенно если пациент предпочитает та­кой вид терапии, поскольку это позволяет улучшить приверженность. При наличии побочных эффектов, а также после обсуждения с пациентом можно ре­комендовать введение низких доз депо-препаратов с добавлением пероральных нейролептиков при по­явлении ранних продромальных признаков обостре­ния. Для достижения оптимальной эффективности в предотвращении обострения пролонги должны назначаться в стандартных дозировках и со стандар­тными интервалами введения. До начала введения антипсихотика длительного действия можно также назначить пациенту несколько пробных доз перо­ральной формы препарата, чтобы избежать неожи­данных тяжелых побочных эффектов.

Качество жизни


Наряду с воздействием на психопатологическую симптоматику и мероприятиями по сохранению со­циальных функций одной из важнейших задач в дол­госрочном лечении шизофрении является улучшение субъективного благополучия пациента и качества жизни.

Для оценки аспектов качества жизни существует ряд инструментов, в том числе Шкала качества жизни (QLS), Профиль влияния заболевания (SIP), опросник Исследования медицинских результатов из 36 пун­ктов (SF-36). Некоторые опросники были разработаны специально для пациентов, получающих антипсихотики (например, Шкала субъективного благополучия пациента при лечении нейролептиками - SWN). Ка­чество жизни редко является первичным критерием оценки эффективности в клинических исследованиях, поэтому обычно бывает трудно установить различия между препаратами по этому параметру.

В предыдущей версии данного руководства было сказано, что благодаря амисульприду (Carriere et al., 2000; Colonna et al., 2000; Saleem et al., 2002), клозапину (Essock et al., 1996; Rosenheck et al., 1997; Rosenheck et al., 1998; Rosenheck et al., 1999), оланзапину (Hamilton et al., 1998; Revicki et al., 1999; Ha­milton et al., 2000), кветиапину (Awad and Voruganti, 2004), рисперидону (Mahmoud et al., 1999; Voruganti et al., 2000) и зотепину (Voruganti et al., 2000) наме­тилась тенденция к преимуществу АВП по сравнению с АПП. Тем не менее даже в 2006 г имелись неодно­родные результаты исследований, не позволявшие сделать однозначные выводы (Falkai et al., 2006). Кро­ме того, результаты исследований CATIE и CUtLASS поставили под сомнение превосходство АВП перед АПП по показателям улучшения качества жизни. Ситуация еще более затрудняется, если учитывать, что побочные эффекты, особенно моторные и метаболи­ческие, обладают значительным влиянием на качест­во жизни пациента. Согласно трем публикациям по итогам анализа CATIE не наблюдалось различий меж­ду АВП и АПП перфеназином по таким показателям, как трудоустройство и психологическая реабилита­ция (Resnick et al., 2008), качество жизни (Swartz et al., 2007) и число лет качественной жизни (Rosenheck et al., 2006), однако эти параметры не были первич­ными при оценке результатов исследования. Эти дан­ные были подтверждены исследованием CUtLASS, согласно которому не наблюдалось значительных различий в улучшении качества жизни между АВП и АПП (преимущественно сульпиридом) (Jones et al., 2006). Однако ограничения данных исследований хо­рошо известны и должны учитываться при обсужде­нии их результатов (Moller, 2008; Naber and Lambert, 2009). В ходе небольшого двухлетнего исследования по сравнению галоперидола и рисперидона, а также в годовом исследовании по сравнению оланзапина и галоперидола не было выявлено различий между АПП и АВП по показателям улучшения качества жиз­ни (Marder et al., 2003; Rosenheck et al., 2003). Одна­ко, согласно результатам, полученным Marder et al. (2003), пациенты субъективно чувствовали себя лучше в группе рисперидона. Это согласуется с данными других исследований, в которых отмечалось улучше­ние субъективного самочувствия на фоне лечения АВП (Wehmeier et al., 2008; Naber and Lambert, 2009).

В исследовании EUFEST не отмечалось разли­чий между галоперидолом и АВП по Манчестерской краткой шкале качества жизни (Kahn et al., 2008). В других исследованиях, проведенных у пациентов с первым эпизодом шизофрении, не было выявлено различий по показателю качества жизни при приеме галоперидола и рисперидона (Gaebel et al., 2007) или галоперидола и оланзапина (Strakowski et al., 2005). В исследовании по сравнению трех АВП (оланзапи­на, кветиапина и рисперидона) в течение 52 недель не отмечалось превосходства какого-либо из данных препаратов по показателю качества жизни (McEvoy et al., 2007). При анализе результатов различных ис­следований, касающихся качества жизни, необходи­мо принимать во внимание, что самоопросники по качеству жизни могут быть недостаточно чувстви­тельным для дифференцировки различных терапев­тических подходов (Moller, 2008).

Резюме


•   Антипсихотики улучшают качество жизни боль­ных шизофренией, однако нет сведений о преимуще­ствах какого-либо одного или группы препаратов (ка­тегория доказательств A, уровень рекомендаций 1).

•   Следует учитывать, что на качество жизни также влияют побочные эффекты, для улучшения качества жизни пациентов одинаково важны и уменьшение их проявлений, и их тщательная коррекция (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

•   Существуют некоторые доказательства того, что субъективное благополучие улучшается в большей степени при приеме определенных АВП, как отмечено выше (категория доказательств B, уровень рекомендаций 3).

Коррекция побочных эффектов


В первой части данного руководства подробно описаны значимые побочные эффекты антипсихотиков. Отметим, что АПП и АВП, в зависимости от индивидуального профиля связывания с рецепторами, могут вызывать неврологические побочные эффекты (например, острые и хронические ЭПС, злокачественный нейролитический синдром), седацию, эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, набор лишней массы тела и метаболические нарушения, холинолитические, адренолитические и антигистаминовые эффекты, гиперпролактинемию и сексуальную дисфункцию.

Мониторинг сомато-неврологического состояния больного и лабораторных показателей зависит от специфического профиля побочных эффектов назначенного антипсихотика. В стабильную фазу заболевания очень важно проводить регулярный контроль за массой тела, ЭПС, побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и метаболических нарушений. Особое внимание следует уделять нарушениям, связанным с ожирением (повышению АД, нарушениям липидного обмена, клиническим признакам диабета). В связи с этим в клинической практике следует регулярно проверять уровень глюкозы натощак или гликированного гемоглобина (HbA1c) в целях ранней диагностики метаболического синдрома и сахарного диабета, поскольку у пациентов, особенно страдаю­щих ожирением, обычно имеются многочисленные факторы риска развития этих состояний. В отноше­нии ЭПС АВП обладают явными преимуществами перед АПП. Эти преимущества следует иметь в виду при учете других побочных эффектов, например, бо­лее высокого риска ожирения и сахарного диабета на фоне приема некоторых препаратов. Адекватное лечение побочных эффектов может способствовать приверженности пациента терапии и более благо­приятным ее результатам. В следующем разделе описаны стратегии и рекомендации по коррекции по­бочных эффектов.

Следует отметить, что исследования высокого на­учного качества остаются редкостью в данной сфере, а лечению побочных эффектов уделяется меньше внимания, чем контролю психопатологической сим­птоматики.

Побочные эффекты со стороны нервной системы


Неврологические побочные эффекты являются серьезным бременем для пациента; настоятельно рекомендуется проводить частый скрининг для их выявления. В более ранних исследованиях указыва­лось, что неврологические побочные эффекты часто остаются не диагностированными и, следовательно, их не лечат (Weiden et al., 1987). Практикующий пси­хиатр должен уметь вовремя распознать эти потен­циально тяжелые симптомы. Неврологические по­бочные эффекты обычно связывают с применением АПП, однако и прием АВП сопровождается опреде­ленным риском их развития.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) (см. табл. 6)


Таблица 6. Терапевтические возможности ведения пациентов с неврологическими побочными эффектами антипсихотиков (ЭПС и ЗНС) (категории доказательств представлены в тексте)

Побочный эффект

Профилактика

Лечение

Острые дистонические реакции

  • Выбор антипсихотиков с низкой частотой появления экстрапирамидной симптоматики
  • Низкие стартовые дозы
  • Медленное и пошаговое повышение дозы

• Пероральное или внутривенное применение антихолинергических препаратов, например, 2,5-5 мг биперидена, при необходимости повторить процедуру через 30 минут, продолжить пероральный прием биперидена (максимально 12 мг/сут)

Паркинсонизм

  •  Выбор антипсихотиков с низким риском развития паркинсонизма
  • Медленное и пошаговое повышение дозы
  • Снижение дозы или отмена антипсихотического препарата
  • Переход на АВП
  • Пероральное применение антипсихотических препаратов

Акатизия

  • Выбор антипсихотиков с низким риском развития акатизии
  • Медленное и пошаговое повышение дозы
  • Снижение дозы
  • Пероральное применение бета-блокаторов (например, пропранолол 30-90 мг/сут)
  • Переход на определенные АВП
  • Пероральное применение бензодиазепинов
  • Пробное применение антихолинергических или антигистаминных препаратов
  • Применение витамина B6
  • Применение тразодона

Поздняя дискинезия (ПД)

  • Выбор антипсихотиков с низким риском развития ПД
  • Оценка факторов риска в отношении ПД
  • Переход на применение клозапина (альтернативно - на применение некоторых других АВП)
  • Применение витамина E
  • Применение тиаприда
  • ЭСТ (только единичные отчеты и серийные случаи)
  • Глубокая стимуляция мозга (лечение в тяжелых случаях)
  • Паллидотомия (как последнее средство в крайне тяжелых случаях)

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

• Выбор антипсихотиков с низким риском развития ЗНС

  • Интенсивное лечение
  • Прекращение лечения антипсихотическими препаратами
  • Применение дантролена внутривенно (2.5-10 мг/кг ежедневно)
  • Применение лоразепама (4-8 мг/сут внутривенно)
  • В редких случаях - ЭСТ

 

ЭПС можно разделить на острые (острые дистонические реакции, паркинсонизм, акатизия) и хро­нические (ПД). Острые ЭПС развиваются в первые дни или недели приема антипсихотика; они зависят от дозы и являются обратимыми при снижении дозы препарата или его отмене (APA, 1997).

Острая дистоническая реакция


Данный побочный эффект обычно возникает либо в начале лечения антипсихотиками, либо при повы­шении дозы. Острые дистонические реакции более характерны для молодых пациентов и связаны с при­менением высоких доз антипсихотиков (Singh et al., 1990). Острые дистонические реакции хорошо купи­руются введением антихолинергических или антигистаминных средств (APA, 1997) (категория доказа­тельств C, уровень рекомендаций 4). Препараты для парентерального введения действуют быстрее, чем пероральные. Если при введении первой дозы анти­холинергического или антигистаминного средства острую дистоническую реакцию прервать не удалось, следует повторить введение препарата.

Паркинсонизм


Паркинсонизм обычно развивается через не­сколько дней или недель после начала лечения антипсихотиками и разрешается самостоятельно после отмены препарата (категория доказательств C, уро­вень рекомендаций 4), хотя сообщалось о некоторых случаях стойкой симптоматики (Melamed et al., 1991). Первичное лечение паркинсонизма, обусловленного приемом антипсихотических средств, заключается в снижении дозы или в назначении АВП (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4). Если это не представляется возможным, следует рассмотреть назначение антихолинергических препаратов (напри­мер, бипериден, бензтропин или тригексифенидил) или агонистов дофаминовых рецепторов (напимер, бромокриптин, амантадин). Тем не менее агонисты дофаминовых рецепторов могут привести к обостре­нию психоза, а прием антихолинергических средств может сопровождаться характерными для них нежела­тельными эффектами. Таким образом, следует избегать длительного приема или высоких доз этих препаратов.

Акатизия


Акатизия обычно развивается в начале лечения антипсихотиками или при переходе с одного препарата на другой. Важно не спутать акатизию с психотическим возбуждением, поскольку для купирования последнего назначают антипсихотики, которые могут дополнитель­но усилить акатизию. Считается, что акатизия реже воз­никает при лечении АВП, чем АПП, но она может раз­виться на фоне приема любых антипсихотиков (Kumar and Sachdev, 2009). В связи с этим психиатр должен проводить скрининг на выявление акатизии у всех па­циентов, получающих нейролептики.

В целях борьбы с акатизией применяют несколько стратегий, которые, однако, до настоящего времени не подтверждены достаточным числом доказатель­ных исследований. Первым шагом в лечении акатизии является снижение дозы. Также при назначении для лечения акатизии бета-блокаторов центрального действия (например, пропранолола в дозах 30-90 мг в день) наблюдались хорошие результаты, однако вы­борка больных в исследованиях была очень малень­кой, и данные результаты следует интерпретировать с осторожностью (Dupuis et al., 1987; Fleischhacker et al., 1990). Обзор Cochrane, включающий данные трех исследований, не подтверждает эффективность бета-блокаторов в лечении акатизии (Lima et al., 2004a). Таким образом, доказательства в поддержку применения бета-блокаторов центрального дейст­вия для лечения акатизии весьма ограничены (кате­гория доказательств C, уровень рекомендаций 4). При назначении и изменении дозы этих препаратов следует вести наблюдение за артериальным давле­нием и частотой сердечных сокращений.

В обзор Cochrane были включены два небольших рандомизированных контролируемых исследова­ния, в которых приняли участие всего 27 пациентов. Согласно результатам проведенного анализа, клоназепам более эффективно, чем плацебо, приводил к уменьшению выраженности акатизии в коротком (7-14 дней) периоде наблюдения (Kutcher et al., 1989; Pujalte et al., 1994; APA, 1997; Lima et al., 2002). Таким образом, имеются некоторые доказательства эффективности бензодиазепинов в лечении акатизии (категория доказательств В, уровень рекомен­даций 3), однако известно, что длительный прием бензодиазепинов сопровождается риском развития лекарственной толерантности и зависимости, что должно учитываться при назначении лечения. Кроме того, возможно повышение летальности у пациен­тов, страдающих шизофренией, при одновременном назначении нейролептиков и некоторых бензодиазепинов с длительным временем полувыведения (Baandrup et al., 2010).

Рандомизированных контролируемых исследо­ваний, доказывающих эффективность антихоли­нергических препаратов для лечения акатизии, не проводилось (Rathbone and Soares-Weiser, 2011). Однако если пациент страдает от акатизии, несмотря на применение различных стратегий лечения, можно попробовать применить антихолинергические или антигистаминные средства (Vinson and Drotts, 2001; Lima et al., 2004b) (категория доказательств C, уро­вень рекомендаций 4).

В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования изучался витамин В6 как средство для лечения острой акатизии, вызванной приемом нейролептиков. Согласно оценке по шкале акатизии Барнса, витамин В6 снижал акатизию более эффек­тивно, чем плацебо (Lerner et al., 2004). В другом небольшом рандомизированном клиническом ис­следовании у пациентов с акатизией, вызванной приемом антипсихотиков, витамин В6 и миансерин более эффективно, чем плацебо, уменьшали субъек­тивный дискомфорт; однако при оценке объективных показателей акатизии различия достигли лишь уров­ня тенденции (Miodownik et al., 2006). Таким образом, имеются некоторые доказательства эффективности витамина В6 для лечения акатизии (категория дока­зательств C, уровень рекомендаций 4).

В небольшом (13 пациентов) плацебо-контролируемом двойном слепом перекрестном исследо­вании были получены данные о возможной эффек­тивности тразодона в лечении акатизии, вызванной приемом антипсихотиков (Stryjer et al., 2010) (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Поздняя дискинезия (ПД)


ПД - это тяжелый неврологический побочный эф­фект, который обычно развивается на фоне длитель­ного приема антипсихотиков, но может возникнуть и при кратковременном лечении. АВП по сравнению с АПП имеют меньший риск развития ПД (Tenback et al., 2005; Kasper et al., 2006; Correll and Schenk, 2008; Tenback et al., 2010). В руководстве PORT сообщалось о возможности развития ПД при приеме любых АВП без каких-либо различий в частоте этого побочного эффекта (Buchanan et al., 2010). В настоящий момент доказано, что назначение АВП сопровождается мень­шим риском развития ПД по сравнению с АПП (катего­рия доказательств А, уровень рекомендаций 1).

Во многих учебниках и руководствах в качестве терапии первого выбора в лечении ПД рекомендует­ся отмена антипсихотиков, однако, согласно резуль­татам мета-анализа, проведенного группой Cochrane по шизофрении, нет каких-либо доказательств того, что отмена или снижение дозы антипсихотика может быть эффективным специфическим лечением ПД (Soares-Weiser and Rathbone, 2006). В то же время снижение дозы антипсихотика сопровождалось улуч­шением симптоматики у пациентов с ПД в исследо­ваниях с небольшим размером выборок (Kane et al., 1983; Cookson, 1987). Снижение дозы антипсихотиков связано с высоким риском обострения основного заболевания, который следует учитывать, принимая во внимание слабые доказательства в пользу данно­го терапевтического подхода.

Перевод с одного антипсихотика (обычно АПП) на другой (обычно АВП) также неоднократно пред­лагался для лечения ПД. В руководстве PORT обсу­ждаются потенциальные преимущества атипичных антипсихотиков с точки зрения уменьшения симпто­мов ПД и указывается на отсутствие доказательств, позволяющих рекомендовать АВП для этой цели (Buchanan et al., 2010). Однако в том же руководстве PORT упоминаются исследования, в которых были по­лучены некоторые данные в поддержку перехода на АВП. В ходе небольшого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 12 недель изучался переход с АПП на рисперидон или плацебо после 4-недельного периода отмывки у больных шизофренией с ПД (Bai et al., 2003). В дан­ном исследовании рисперидон эффективно (68 % респондеров) по сравнению с плацебо (30 %) умень­шал симптоматику ПД (Bai et al., 2003). Той же группой было проведено проспективное наблюдательное ис­следование продолжительностью 48 недель (открытая продолженная фаза длительностью 36 недель), в ходе которого определялись признаки долгосрочного улуч­шения у пациентов, переведенных на рисперидон (Bai et al., 2005). В неконтролируемом слепом исследова­нии со снижением доз и периодом наблюдения 8 ме­сяцев переход на оланзапин приводил к уменьшению явлений ПД даже после снижения дозы оланзапина (Kinon et al., 2004). В небольшом ослепленном для исследователей рандомизированном исследовании продолжительностью 12 месяцев пациентам с ши­зофренией на протяжении двух недель постепенно снижали дозы антипсихотиков, а затем назначали гибкие дозы кветиапина или галоперидола. У пациен­тов, получавших кветиапин, отмечалось значительно более выраженная редукция симптоматики ПД и мо­торных побочных эффектов (Emsley et al., 2004). Этот положительный эффект кветиапина был воспроизве­ден в другом небольшом исследовании (Cortese et al., 2008). В ходе анализа данных исследования CATIE у больных шизофренией было проведено сравнение 200 пациентов с ПД и 997 пациентов без ПД, которым в случайном порядке назначался один из АВП (оланза­пин, кветиапин, рисперидон или зипрасидон). Согла­сно полученным результатам, не отмечалось значи­тельных различий между препаратами с точки зрения снижения признаков ПД; у большинства пациентов симптомы сохранялись либо флюктуировали (Caroff et al., 2011). Хотя при замене АПП на АВП наблюда­ется некоторая тенденция к улучшению картины ПД, доказательства остаются ограниченными (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4). Это мож­но объяснить отсутствием больших двойных слепых исследований и очень маленьким размером выборки больных в проведенных исследованиях. Более того, известно, что смена антипсихотика может привести к утяжелению симптоматики ПД.

Переход на клозапин - наиболее часто обсужда­емая стратегия лечения ПД. В ходе небольшого от­крытого исследования семи больным шизофренией с тяжелой ПД были на одну неделю отменены антипсихотики, а затем в течение 24 недель проводилось лечение клозапином. Данная стратегия привела к зна­чительной редукции симптомов ПД (Bassitt and Louza Neto, 1998). Эти результаты были подтверждены ито­гами 5-летнего наблюдательного исследования (Louza and Bassitt, 2005). В обзоре восьми опубликованных исследований говорится, что ПД хорошо реагирует на клозапин, однако методологические ограничения проведенных исследований снижают качество имею­щихся данных (Lieberman et al., 1991). Это согласуется с результатами еще одного короткого исследования, в котором отмечалась эффективность клозапина для лечения ПД (Spivak et al., 1997). Пациенты с уже имею­щейся ПД отвечали на длительное лечение клозапином (Tamminga et al., 1994). Итак, имеются ограниченные данные в пользу положительного эффекта клозапина при ПД, однако не хватает доказательств, полученных в двойных слепых рандомизированных исследованиях (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Для лечения ПД изучалась эффективность и ряда других препаратов. Возможно, некоторым положи­тельным эффектом обладает витамин Е (Soares- Weiser et al., 2011) (категория доказательств C, уро­вень рекомендаций 4), в то время как назначение антихолинергических препаратов не рекомендовано в связи с отсутствием доказательств их пользы и не­желательными эффектами (Soares, McGrath, 2000; Tammenmaa et al., 2002) (категория доказательств F). Также нет убедительных доказательств того, что бензодиазепины могут значительно снижать проявления ПД (Bhoopathi, Soares-Weiser, 2006), но при этом их прием сопровождается риском развития лекарствен­ной толерантности и зависимости (категория доказа­тельств F). В одном из обзоров Cochrane, обновлен­ном в 2010 г. без внесения изменений в заключение, изучались эффекты смешанной группы веществ (токсина ботулизма, эндорфина, эссенциальных жирных кислот, EX11582A, ганглиозида, инсулина, лития, налоксона, эстрогена, периактина, фенила­ланина, пирацетама, стефолидина и триптофана), а также нейрохирургического вмешательства и элек­тросудорожной терапии (ЭСТ) при ПД. Ни одно из перечисленных веществ или вмешательств не было эффективным (Soares-Weiser and Joy, 2003) (катего­рия доказательств F). В отсутствие надежных дока­зательств возможную пользу блокаторов кальциевых каналов при ПД следует противопоставлять потен­циальным нежелательным эффектам, например, снижению артериального давления и даже ухудше­нию симптоматики ПД (Soares-Weiser and Rathbone, 2004) (категория доказательств F). Эффективность ГАМК-ергических агонистов (баклофена, гамма-винил-ГАМК, гамма-ацетиленовой ГАМК, прогабида, мусцимола, вальпроата и тетрагидроизоксазолопиридина) при ПД не доказана, и их использование не может быть рекомендовано (Alabed et al., 2011) (ка­тегория доказательств F).

По результатам обзора, включавшего 3 проспек­тивных исследования, 8 дополнительных исследо­ваний, 1 серию клинических случаев и 8 сообщений о клинических случаях, сообщалось, что тетрабеназин может быть эффективен при ПД (Leung and Breden, 2011) (категория доказательств C, уровень реко­мендаций 4). В натуралистическом длительном на­блюдательном исследовании, проведенном у шести пациентов, комбинация тетрабеназина, клоназепама и клозапина приводила к быстрому уменьшению симптомов ПД (Kimiagar et al., 2011). Однако для тетрабеназина также отсутствуют доказательства, по­лученные в исследованиях с надлежащим дизайном.

Бензамидное производное тиаприд, возможно, обладает некоторым действием на симптомы ПД, однако исследований с хорошим дизайном недоста­точно, чтобы сделать выводы, основанные на дока­зательствах (El-Sayeh et al., 2006) (категория доказа­тельств F).

Помимо фармакологической терапии при ПД изучались и другие виды терапевтических вмеша­тельств. Согласно описанию серии клинических слу­чаев, ЭСТ была эффективна при лечении ПД (Hay et al., 1990; Ucok, Ucok, 1996) (категория доказа­тельств C, уровень рекомендаций 4). Глубокая стиму­ляция головного мозга (ГСМ), зарекомендовавший себя метод лечения ряда моторных неврологических расстройств (например, болезни Паркинсона и ди­стонии), обладает потенциалом для лечения тяжелой ПД (Lyons, 2011). На сегодняшний момент исследо­вания ГСМ для лечения ПД не проводились, однако сообщения о клинических случаях и сериях случаев (Trottenberg et al., 2005; Sako et al., 2008) и опыт лече­ния моторных нарушений позволяют предположить, что ГСМ теоретически может в некоторых случаях об­легчать симптоматику поздней дискинезии (катего­рия доказательств C, уровень рекомендаций 4).

При крайне тяжелой, резистентной к терапии ПД, вызванной антипсихотиками, в качестве «терапии отчаяния» может рассматриваться нейрохирурги­ческое вмешательство - паллидотомия (Wang et al., 1997; Thobois et al., 2011) (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Итак, лечение ПД является сложной задачей. В настоящий момент нет данных, однозначно дока­зывающих эффективность какой-либо из существую­щих терапевтических стратегий. В тяжелых случаях, когда переход на клозапин или другие АВП не приво­дит к улучшению, могут рассматриваться подходы, описанные выше. При этом психиатры должны при­нимать во внимание относительно небольшое число доказательств эффективности данных методов.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)


ЗНС характеризуется дистонией, ригидностью, ли­хорадкой (> 38 °C, как минимум, при двух измерениях), такими проявлениями нестабильности вегетативной нервной системы, как тахикардия (> 25 % от исходно­го уровня), тахипное (> 50 % относительно исходного уровня), повышение артериального давления (> 25 % от исходного уровня) и его колебания (> 20 ммНд (диа­столическое) или > 25 ммНд (систолическое)в течение 24 часов), делирий, миоглобинурия, повышение уров­ней креатинкиназы (как минимум, 4-кратное повышение относительно верхнего предела нормы) (Gurrera et al., 2011), лейкоцитов и ферментов печени (лактат дегидрогиназы и аспартат трансаминазы) и низкий уровень железа в плазме. В то же время специфиче­ские лабораторные параметры для диагностики ЗНС отсутствуют. ЭЭГ может иметь такие признаки мета­болической энцефалопатии, как генерализованное торможение (Caroff, Mann, 1988; Strawn et al., 2007). Биологические показатели могут быть опорой для дифференциальной диагностики ЗНС и серотонинового синдрома, который имеет схожую клиническую картину и в редких случаях развивается у пациентов, получающих одновременно нейролептики и агонисты серотонина. В принципе, данный синдром может раз­виться на фоне лечения любым антипсихотиком (см. часть 1). В случае развития ЗНС нейролептики следует немедленно отменить. Наряду с общими терапевтиче­скими подходами необходимо проводить специфиче­ские фармакологические или соматические лечебные мероприятия.

Пациенты с ЗНС должны быть помещены в отде­ление интенсивной терапии с целью неотлучного на­блюдения, стабилизации жизненно важных функций и адекватного лечения таких симптомов, как гипер­термия. Любые препараты, которые могут вызвать подобную симптоматику (к примеру, литий или ан­тидепрессанты), следует также отменить. Доказа­тельства эффективности каких-либо специфических методов лечения до настоящего времени остаются весьма ограниченными. Введение миорелаксанта дантролена (2,5/10 мг/кг в день в/в) показало много­обещающие результаты (Sakkas et al., 1991). Однако, согласно результатам мета-анализа, включавшего 271 клинический случай, произошедший с 1980 по 2006 г, комбинация дантролена и других препаратов сопровождалась пролонгацией клинического восста­новления, а монотерапия дантроленом была связа­на повышением общей смертности (Reulbach et al.,2007). Поэтому с этим авторы пришли к выводу, что ни одна схема лечения, включающая дантролен, не основана на научных доказательствах (Reulbach et al., 2007). Результаты изучения эффективности дантролена при ЗНС противоречивы, поэтому лечение ЗНС дантроленом пока не может быть рекомендова­но (категория доказательств F). В то же время в не­которых случаях использование дантролена может обсуждаться (например, при крайне высокой темпе­ратуре, ригидности и истинном гиперметаболизме) (Strawn et al., 2007) (категория доказательств C).

ЭСТ в обычном режиме от 6 до 10 процедур при­водила к некоторым положительным результатам, но рандомизированные контролируемые исследования ограничены (Trollor, Sachdev, 1999; Supprian, 2004) (ка­тегория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Невозможно дать основанные на доказательствах рекомендации по возобновлению терапии антипси­хотиками после перенесенного ЗНС, поскольку чис­ло методологически выдержанных исследований по этому вопросу невелико. Противоречие состоит в том, что возобновление терапии антипсихотиками после перенесенного ЗНС связано с высоким риском (до 30%) повторения ЗНС (Caroff, Mann, 1988; Pope et al., 1991; Strawn et al., 2007), однако большинство пациентов нуждаются в длительной антипсихотиче­ской терапии. В одной из публикаций излагаются не­которые общие правила по предупреждению повтор­ного развития ЗНС (Strawn et al., 2007):

-     сообщения о предшествующих эпизодах должны тщательно анализироваться;

-     показания для назначения антипсихотика должны быть точно документированы;

-     должны рассматриваться альтернативные вариан­ты медикаментозной терапии;

-     факторы риска (например, быстрая титрация дозы, использование очень высоких дозировок антипси­хотика) должны быть сведены к минимуму;

-     не менее двух недель должно пройти после вы­здоровления перед возобновлением нейролеп­тической терапии любые антипсихотики должны назначаться в низких дозах с медленной титрацией после тестовой дозы;

-     пациенты должны находиться под тщательным контролем для выявления ранних признаков ЗНС;

-     пациент и члены его семьи должны дать инфор­мированное (письменное) согласие на возобнов­ление антипсихотической терапии, в котором из­ложены преимущества возобновления терапии и риски развития нового эпизода ЗНС.

В одном обзоре (анализ литературы 1972-2011 гг.) утверждается, что клозапин может быть с осторож­ностью назначен повторно после ЗНС и нейтропении, но не после агранулоцитоза или миокардита (Manu et al., 2011). Однако это утверждение основано толь­ко на пяти клинических наблюдениях, и в них среднее время повторного введения клозапина после ЗНС составляло 8,5 недель (Manu et al., 2011). Описания клинических случаев (Mendhekar et al., 2002; Norgard, Stark, 2006) указывают, что антипсихотики могут быть назначены повторно после ЗНС. Основываясь на этих весьма ограниченных доказательствах (обзор кли­нических случаев см. Wells et al., 1988; Strawn et al., 2007) можно заключить, что осторожное возобновле­ние антипсихотической терапии после ЗНС возмож­но (категория доказательств C3, уровень рекоменда­ций 4).

Судорожный синдром


У пациентов, страдающих шизофренией, повышен риск возникновения эпилептических судорог, которые усиливаются на фоне приёма антипсихотиков (Alper et al., 2007). Судорожный синдром встречается у 0,5-0,9 % больных, получающих нейролептики, при этом наибольший риск его развития связан при­емом клозапина (около 3 %) и кумулятивным риском (около 10 %) после четырех лет лечения (Devinsky et al., 1991; Pacia, Devinsky, 1994; Buchanan, 1995).

Клиническое ведение больных с судорожным синдромом включает назначение бензодиазепинов и противосудорожных средств (например, фенитоина, леветирацетама, вальпроевой кислоты) и на­блюдение за параметрами сердечно-сосудистой системы. Карбамазепин не следует назначать в ком­бинации с клозапином в связи с повышением риска развития нейтропении и агранулоцитоза. В целом при возникновении судорог рекомендуется снижать дозу или переходить с клозапина на другой антипсихотик, если его назначение не обусловлено строгими клиническими показаниями.

Ожирение, прибавка массы тела и метаболические параметры


Пациентов следует информировать о возможном наборе массы на фоне лечения антипсихотиками. Ведение больных шизофренией с избыточной мас­сой тела, обусловленной приемом лекарственных средств, должно быть направлено на многофактор­ную патофизиологию этого феномена. Важными элементами, способствующими набору избыточной массы тела у психически больных, являются особен­ности их поведения и образа жизни. Врачу следует поощрять постепенное повышение физической ак­тивности пациентов в сочетании с пищевыми ограни­чениями с целью  достижения отрицательного энер­гетического баланса (Ananth et al., 2004) (см. табл. 7 и таблицу рекомендаций 2).

Таблица 7. Терапевтические возможности ведения пациентов с метаболическими побочными эффектами антипсихотиков (категории доказательств представлены в тексте)

Побочный эффект

Профилактика

Лечение

Увеличение массы тела

• Выбор антипсихотиков с более низким риском увеличения массы тела

  • Психосоциальное вмешательство (программы контроля массы тела, диетические программы, поведенческая терапия)
  • Переход на применение другого антипсихотика с лучшим метаболическим профилем побочных эффектов
  • Добавить амантадин, антагонисты Н2-рецепторов, (розаглитазон)
  • Добавить топирамат

Гиперлипидемия

•   Выбор антипсихотиков с низким риском возникновения гиперлипидемии

•   Скрининг факторов риска, определение уровня холестерина и триглицеридов

•   Психосоциальное вмешательство (программы контроля массы тела, диетические программы, поведенческая терапия)

•   Переход на применение другого антипсихотика с лучшим метаболическим профилем побочных эффектов

Диабет

•   Скрининг факторов риска диабета, определение уровня глюкозы крови натощак, в некоторых случаях - определение уровня гликированного гемоглобина (НвА1с)

•   Выбор антипсихотиков с низким риском возникновения диабета

•   Психосоциальное вмешательство (программы контроля массы тела, диетические программы, поведенческая терапия)

•   Переход на применение другого антипсихотика с лучшим метаболическим профилем побочных эффектов

•   Направление к эндокринологу для назначения специального медикаментозного лечения диабета

 

Психосоциальные вмешательства с целью снижения массы тела и улучшения метаболических параметров


Психосоциальные вмешательства могут обладать некоторым положительным эффектом и способство­вать снижению массы тела у пациентов с шизофре­нией, хотя научные доказательства этого ограничены (Birt, 2003; Faulkneretal, 2007a, 2007b).

В рандомизированных клинических исследова­ниях изучалась существующая программа контроля лишней массы тела, модифицированная для па­циентов с шизофренией. Она включает программу замены пищевых продуктов и использование пи­щевых добавок, а также коллективное обучение по­купкам и приготовлению здоровой пищи. Согласно полученным результатам, такая программа может остановить набор лишнего веса или даже привести к его снижению у пациентов с шизофренией (Jean- Baptiste et al., 2007). Кроме того, в исследованиях поведенческой терапии и психообразовательных методов было показано, что эти методы могут при­водить к снижению массы тела у пациентов с ши­зофренией, получавших антипсихотики (Mauri et al., 2006; Ganguli, 2007). В предыдущей версии руко­водства мы рассматривали исследования, в кото­рых были получены данные в поддержку диетиче­ских ограничений (Heimberg et al., 1995), программ контроля массы тела (Menza et al., 2004; Centorrino et al., 2006) и поведенческих вмешательств (Umbricht et al., 2001; Littrell et al., 2003; Werneke et al., 2003). Мы упоминали исследования, в которых были полу­чены негативные результаты (Wirshing et al., 2002), а также тот факт, что имеющихся доказательств не­достаточно для формулировки четких рекомендаций (Falkai et al., 2006).

Итак, психологические вмешательства (програм­мы контроля массы тела, диетические программы, поведенческая терапия) могут быть рекомендованы для лечения набора массы тела и метаболических нарушений у пациентов с шизофренией (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4), однако на сегодняшний день отсутствуют доказательства их эффективности, полученные в исследованиях, отве­чающих стандартам доказательной медицины. Тем не менее врачам следует поощрять участие пациен­тов, страдающих ожирением, в психологических про­граммах, направленных на коррекцию питания, фи­зическую нагрузку и самостоятельное наблюдение за результатами (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

 

Фармакологические вмешательства, направленные на снижение массы тела


В руководстве PORT 2010 г. описаны три возмож­ных типа фармакологического вмешательства при наборе массы тела, обусловленном приемом нейро­лептиков: 1) замена одного препарата другим; 2) на­значение дополнительного препарата (см. ниже) до начала лечения антипсихотиками; 3) назначение до­полнительного препарата (см. ниже) на фоне лечения антипсихотиками (Buchanan et al., 2010). Хотя неко­торые стратегии кажутся многообещающими, дока­зательства их эффективности ограничены (Buchanan et al., 2010). Кроме того, каждая из этих стратегий может привести к ухудшению состояния пациента (Falkai et al., 2006).

Таблица рекомендаций II. Рекомендации, касающиеся психосоциального и фармакологического вмешательства при прибавке веса и других метаболических побочных эффектах, связанных с антипсихотической терапией

Вмешательство / препарат

Категория

доказательств’

Рекомендации1'

Агонисты Н2-рецептора

C

4

Амантадин

C

4

Метформин

D

5

Орлистат

F

-

Перевод на арипипразол

A

22

Перевод на зипрасидон

B

32

Психосоциальное вмешательство

C

41

Розаглитазон

F

-

Розаглитазон + клозапин

C

4

Сибутрамин

F

-

Сибутрамин + оланзапин

C

4

Топирамат

C

4

Топирамат + оланзапин

B

3

 

a Категория доказательств, где A - полный объем объектив­ных данных по результатам контролируемых исследований (см. табл. 1).

b Количественная оценка безопасности - уровень рекомендаций, полученный на основе категории доказательств и дополнитель­ных аспектов безопасности, переносимости и потенциального взаимодействия.

В связи с недостаточным количеством исследований категория доказательств для психосоциального вмешательства только С, однако его следует рекомендовать в связи с хорошей перено­симостью.

2   Замена антипсихотиков несет риск утяжеления симптомати­ки и рецидива. Пожалуйста, обратитесь к тексту для получения информации о специфической стратегии замены препаратов.

 

Замена антипсихотиков


В ходе многоцентрового двойного слепого ис­следования 173 больных шизофренией с избыточ­ной массой тела случайным образом переводились с оланзапина на арипипразол или продолжали при­ем оланзапина. Переход на арипипразол приводил к улучшению метаболических параметров и умень­шению массы тела (Newcomer et al., 2008). В другом рандомизированном исследовании при переводе больных с оланзапина, кветиапина или рисперидона на арипипразол (n = 89) отмечалось значительное снижение массы тела и улучшение метаболических параметров по сравнению с пациентами, продолжав­шими принимать тот же самый нейролептик (n = 98) (Stroup et al., 2011). В коротких открытых иссле­дованиях переход с различных антипсихотиков на арипипразол приводил к замедлению набора массы тела или к ее значительному снижению (Casey et al., 2003; Ganguli et al., 2011). Переход с оланзапина на кветиапин приводил к снижению среднего набора массы тела; переход с оланзапина/рисперидона на зипрасидон в открытых исследованиях также дал положительный результат (Weiden et al., 2003a; 2003b; Gupta et al., 2004). В длительном наблюдательном ис­следовании переход с оланзапина/рисперидона на зипрасидон сопровождался стойкими улучшениями параметров массы тела и метаболизма (Weiden et al., 2007)        . Однако переход с АПП на зипрасидон не при­водил к изменению каких-либо метаболических па­раметров (Weiden et al., 2008). Согласно результатам I фазы исследования CATIE, переход с оланзапина на любой другой антипсихотик приводил к прекраще­нию набора массы тела или к ее снижению, а продол­жение приема оланзапина сопровождалось увеличе­нием массы тела (Rosenheck et al., 2009). Согласно данным обзора Cochrain, переход на антипсихотик с меньшим количеством метаболических побочных эффектов может приводить к улучшению значений этих параметров (Mukundan et al., 2010).

Согласно недавно опубликованным результатам, переход на арипипразол - это многообещающий под­ход к лечению ожирения, обусловленного приемом антипсихотиков (категория доказательств A, уровень рекомендаций 2). Переход на зипрасидон, возможно, обладает некоторыми преимуществами по сравнению с продолжением приема рисперидона /оланзапина, однако доказательства ограничены (категория доказа­тельств В, уровень рекомендаций 3). До замены пре­парата следует учесть, что переход с одного антипсихотика на другой сопровождается риском ухудшения симптоматики, что наблюдалось, к примеру, в исследо­вании CATIE (Essock et al., 2006; Rosenheck et al., 2009).

Фармакологическая терапия ожирения


В популяции, не страдающей психическими забо­леваниями, фармакологическая терапия ожирения рекомендуется исключительно в рамках комплек­сного плана лечения у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2, либо у пациентов с ИМТ более 27 кг/м2, у которых имеются факторы риска или заболевания, связанные с ожирением. У пациен­тов с шизофренией изучались различные препараты, действие которых направлено на уменьшение набо­ра массы тела и улучшение метаболических параме­тров, однако в большинстве исследований положи­тельных эффектов не наблюдалось.

Амантадин


Прием амантадина, агониста дофаминовых ре­цепторов, сопровождается риском обострения пси­хоза (Ananth et al., 2004). Сообщалось о снижении массы тела после двух недель приема амантадина в открытом режиме у 10 больных, получавших АПП (Correa et al., 1987). Эффект снижения массы тела был также получен у 12 пациентов с прибавкой мас­сы тела на фоне приема оланзапина. Эти пациенты получали 100-300 мг амантадина в день на протя­жении 3-6 месяцев (Floris et al., 2001). В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом иссле­довании амантадин, принимавшийся одновременно с оланзапином, был более эффективен, чем плацебо, по влиянию на снижение массы тела (Graham et al., 2005). Данный результат подтвержден в ходе двойно­го слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором приняли участие 60 пациентов с шизофре­нией, шизофреноформными или биполярными расстройствами. Тем не менее через 24 недели эффект не сохранялся (Deberdt et al., 2005).

Таким образом, имеются минимальные доказа­тельства в поддержку того, что амантадин может снижать набор массы тела, обусловленный приемом антипсихотиков (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов


Механизм действия низатидина, блокатора пери­ферических Н2-гистаминовых рецепторов, вероятно, основан на раннем появлении чувства сытости в связи с повышением уровня холецистокинина и снижением выработки соляной кислоты в желудке. Сообщалось, что данный препарат в дозе 300 мг в день приводит к снижению набора массы тела у пациентов, прини­мающих оланзапин (Sacchetti et al., 2000). В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 8 недель был подтвержден эф­фект низатидина по снижению массы тела у пациен­тов, получавших оланзапин; среднее снижение мас­сы тела составило 1,0 кг (Atmaca et al., 2003). Кроме того, низатидин приводил к прекращению набора массы тела у пациентов, получавших кветиапин (Atmaca et al., 2004). Согласно результатам двой­ного слепого рандомизированного исследования, у пациентов, получавших оланзапин в дозах от 5 до 20 мг в день, отмечался значительно меньший набор массы тела после четырех недель дополнительного приема низатидина (300 мг, прием 2 раза в день), при этом серьезных различий со стороны нежелательных явлений не наблюдалось. Однако через 16 недель эффект уже не был статистически значимым (Cavaz- zoni et al., 2003). В рандомизированном открытом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов, получавших ранитидин (300-600 мг в день) одновременно с оланзапином, отмечался меньший набор массы тела (Lopez-Mato et al., 2003). В двой­ном слепом плацебо-контролируемом исследовании фамотидина не отмечалось существенных эффектов этого препарата (Poyurovsky et al., 2004).

Таким образом, имеются ограниченные дока­зательства в поддержку назначения антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов в целях лечения ожире­ния, обусловленного приемом антипсихотиков (кате­гория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Метформин


Метформин - это препарат для лечения сахарного диабета II типа, который повышает чувствительность к инсулину и, следовательно, может приводить к сни­жению массы тела у людей, не страдающих диабетом (Desilets et al., 2008; Buchanan et al., 2010). Комбинированный прием метформина и оланзапина в различ­ных исследованиях был как более эффективен, так и менее эффективен, чем прием оланзапина и плаце­бо, по влиянию на прибавку массы тела и метаболиче­ские показатели (Baptista et al., 2006; 2007; Chen et al., 2008; Wu et al., 2008). Однако можно ожидать более высокой эффективности комбинации метформина и оланзапина у пациентов с первым эпизодом шизоф­рении, поскольку они более восприимчивы к побоч­ным эффектам (Wu et al., 2008). В другом исследова­нии не отмечалось каких-либо эффектов метформина у пяти пациентов, проходящих длительный курс ле­чения галоперидолом, флуфеназином, трифтазином или рисперидоном (Baptista et al., 2001). Согласно результатам мета-анализа 12 исследований, прием метформина одновременно с оланзапином оказывал слабое или умеренное действие на набор массы тела и метаболические параметры (Praharaj et al., 2011). Прием метформина в комбинации с пероральным средством для снижения аппетита сибутрамином не оказывал эффекта на метаболические показатели по сравнению с плацебо, за исключением предотвра­щения повышения уровня триглицеридов (Baptista et al., 2008). В ходе рандомизированного открытого исследования сравнивались метаболические показа­тели у пациентов, получавших либо оланзапин в виде монотерапии, либо оланзапин в сочетании другими препаратами в одном из двух режимов (А: оланзапин + амантадин 200 мг в день, с возможным переходом на метформин в дозе 1000-1500 мг в день, а затем на зонисамид в дозе 100-400 мг в день; В: оланзапин + метформин в дозе 1000-1500 мг в день, с возможным переходом на амантадин в дозе 200 мг в день, а затем на зонисамид в дозе 100-400 мг в день) (Hoffmann et al., 2011). Наиболее благоприятные эффекты от­мечались у пациентов, следующих режиму В. В двой­ном слепом плацебо-контролируемом исследова­нии продолжительностью 12 недель, проведенном у детей и подростков с шизофренией, не отмечалось положительного эффекта комбинации рисперидона и метформина (Arman et al., 2008). Назначение мет­формина одновременно с рисперидоном у одной па­циентки 20 лет привело к ухудшению психотических симптомов («звучание мыслей») (Venkatasubramanian et al., 2010).

Таким образом, имеющиеся для метформина данные в отношении влияния на метаболические нарушения при антипсихотической терапии проти­воречивы; нельзя дать какие-либо убедительные рекомендации касательно назначения метформина в комбинации с антипсихотиками (категория доказа­тельств D, уровень рекомендаций 5).

Орлистат


Орлистат - ингибитор липазы, предотвращает всасывание жиров в кишечнике, не влияя на аппетит. В двойном слепом плацебо-контролируемом иссле­довании продолжительностью 16 недель прием орлистата был в отношении влияния на метаболические нарушения при антипсихотической терапии проти­воречивы; нельзя дать какие-либо убедительные рекомендации касательно назначения метформина в комбинации с антипсихотиками (категория доказа­тельств D, уровень рекомендаций 5).

В настоящее время недостаточно данных, позво­ляющих рекомендовать орлистат для снижения мас­сы тела, вызванного антипсихотиками (категория до­казательств F).

Росиглитазон


В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель при приеме росиглитазона (средство для лечения диабета) в комбинации с оланзапином не наблюдалось эффекта влияния на метаболические показатели (Baptista et al., 2009). Однако в другом не­большом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 8 недель при добавлении росиглитазона к клозапину отмечались по­ложительное действие с точки зрения резистентно­сти к инсулину и других метаболических параметров (Henderson et al., 2009). Имеются лишь минималь­ные доказательства того, что комбинация клозапина и росиглитазона может обладать положительными эффектами по отношению к метаболическим пара­метрам (категория доказательств C, уровень реко­мендаций 4), однако данных недостаточно для того, чтобы сделать однозначные выводы (категория дока­зательств F).

Сибутрамин


Сибутрамин - препарат, одобренный для лече­ния ожирения, изучался в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в комбинации с оланзапином (Henderson et al., 2005a) и клозапином (Henderson et al., 2007). В комбинации с оланза­пином отмечалось снижение массы тела и улучшение метаболических параметров, в то время как в со­четании с клозапином положительных эффектов не наблюдалось (Henderson et al., 2005a, 2007; Barinas-Mitchell et al., 2006). Имеются некоторые доказатель­ства того, что комбинация оланзапина и сибутрамина может обладать положительными эффектами в от­ношении метаболических показателей (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4), однако имеющихся данных недостаточно, чтобы дать одноз­начные рекомендации (категория доказательств F). Следует учитывать, что сибутрамин может индуциро­вать психотические симптомы, поэтому его примене­ние при шизофрении ограничено.

Топирамат


Противосудорожный препарат топирамат более эффективно, чем плацебо, приводил к снижению набора массы тела, обусловленного приемом антипсихотиков, и улучшению метаболических параме­тров в 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 66 госпитализированных пациентов с ши­зофренией. Эффект зависел от дозы. У пациентов, получавших 200 мг топирамата в день, он был более выражен, чем у пациентов, получавших 100 мг в день (Ko et al., 2005). В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании топирамат по срав­нению с плацебо способствовал контролю набора массы тела, связанного с приемом антипсихотиков (Afshar et al., 2009). В 12-недельном рандомизиро­ванном открытом исследовании, проведенном в па­раллельных группах у амбулаторных пациентов с ши­зофренией, топирамат снижал набор массы тела, вызванный оланзапином (Kim et al., 2006). Эти ре­зультаты были подтверждены в 12-недельном двой­ном слепом исследовании у больных с первым эпи­зодом шизофрении, ранее не получавших лечение. Топирамат в дозе 100 мг в день в комбинации с олан­запином значительно более эффективно улучшал метаболические параметры и снижал набор массы тела по сравнению с присоединением плацебо (Narula et al., 2010). Назначение топирамата в дополне­ние к клозапину не приводило к снижению массы тела в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (Muscatello et al., 2011). В небольшом исследовании у пациентов, принимавших клозапин, отмечалось снижение массы тела после приема то­пирамата в дозе 125 мг/сут в течение более 5 меся­цев (Dursun and Devarajan, 2000). Однако в другом 12-недельном рандомизированном исследовании не отмечалось различий между топираматом и плацебо с точки зрения этих параметров (Tiihonen et al., 2005). Таким образом, имеются некоторые доказательства в пользу того, что топирамат улучшает метаболиче­ские параметры и предотвращает набор массы тела, обусловленный антипсихотиками (категория доказа­тельств C, уровень рекомендаций 4). Наиболее бла­гоприятной представляется комбинация топирамата с оланзапином (категория доказательств В, уровень рекомендаций 3).

Другие препараты


Флуоксетин не был эффективен по сравнению с плацебо в снижении набора массы тела, вызван­ного приемом оланзапина (Poyurovsky et al., 2002; Bustillo et al., 2003), однако у пациентов, получавших флувоксамин, отмечалось предотвращение набо­ра веса на фоне приема клозапина (Lu et al., 2004). У обоих селективных ингибиторов обратного захвата серотонина имеется высокий потенциал лекарствен­ного взаимодействия с антипсихотическими средст­вами, поэтому они не могут быть рекомендованы для назначения по данным  показаниям.

Общие аспекты


Прием таких препаратов, как фентермин, хлор­фентермин, сибутрамин или фенилпропаноламин, у больных шизофренией не показан, поскольку дан­ные лекарственные средства могут вызывать обо­стрения психотических симптомов. Как отмечено в руководстве PORT за 2010 г. (Buchanan et al., 2010) и в обзоре научной группы по шизофрении (Faulkner et al., 2007a), нельзя дать какие-либо общие рекомендации по фармакологической терапии набора массы тела, вызванного приемом антипсихотиков. Кроме того, риск усиления психотической симптома­тики после добавления одного или двух препаратов к текущей схеме лечения нейролептиками должен быть изучен в дополнительных исследованиях. Тем не менее переход с антипсихотиков, обладающих неблагоприятным метаболическим профилем, на препараты с лучшей переносимостью (арипипразол, зипрасидон) у больных с предрасположенностью к метаболическим нарушениям является обоснован­ной терапевтической альтернативой.

Несмотря на наличие лишь ограниченных доказа­тельств в пользу значительного снижения массы тела при использовании программ по снижению массы тела (включающих когнитивно-поведенческую те­рапию), врачам следует поощрять пациентов с ожи­рением к участию в психологических программах, направленных на здоровое питание, повышение фи­зической активности и самостоятельное отслежива­ние результатов (категория доказательств В, уровень рекомендаций 4).

Мониторинг метаболических побочных эффектов


Мониторинг метаболических побочных эффек­тов на фоне лечения антипсихотиками имеет особое значение. В совместной публикации Европейской психиатрической ассоциации, Европейского кардио­логического общества и Европейской ассоциации по изучению диабета представлен алгоритм контроля риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациен­тов с тяжелыми нарушениями психики (De Hert et al., 2007. Согласно этой публикации, до начала терапии нейролептиками нужно предпринять следующие шаги: оценить семейный анамнез сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, анамнез курения, дие­тические привычки и физическую активность пациен­та с точки зрения факторов риска. Затем необходимо измерить артериальное давление, массу тела, окруж­ность талии, рассчитать индекс массы тела. После этого следует собрать информацию об уровне глюко­зы и липидов натощак, уровнях общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности, тригли­церидов (De Hert et al., 2009). Измерения необходимо повторно провести на 6-й и 12-й неделях после начала лечения, а затем повторять ежегодно. Эта информа­ция совпадает с рекомендациями Американской психиатрический и диабетической ассоциаций (APA/ADA), согласно которым перед началом и во время лечения антипсихотиками необходимо проводить монито­ринг метаболических параметров до начала лечения, через 4, 8 и 12 недель, а затем один раз в год (APA, 2004). Врачам следует также поощрять пациентов ве­сти письменные наблюдения за собственной массой тела. Особенно важно отслеживать любые изменения массы тела после смены препарата. Наличие у паци­ента психического заболевания не означает, что не нужно наблюдать за метаболическими осложнениями, риск которых у этой группы пациентов повышен (APA, 2004). Пациенты и их семьи/опекуны должны быть информированы о метаболическом синдроме и сим­птоматике сахарного диабета (Alberti et al., 2009). При необходимости смены препарата риски и возможные последствия метаболического синдрома и сахарного диабета необходимо взвешивать по сравнению с воз­можностью обострения психотических симптомов.

Другие побочные эффекты


Побочные эффекты со стороны сердечно­сосудистой системы (см. табл. 8)


Стратегии ведения ортостатической гипотензии включают снижение дозы антипсихотика или ее раз­деление на несколько приемов, а также переход на антипсихотик без антиадренергических эффектов. Пациентов, страдающих тяжелой постуральной ги­пертензией, следует предупреждать о том, что резкое вставание без поддержки может привести к падению и к переломам шейки бедра (особенно у пожилых па­циентов) или другим последствиям. Постепенное уве­личение дозы, начиная с самой низкой, и наблюдение за признаками ортостатической гипотензии позволяет свести к минимуму риск, связанный с этим побочным эффектом. Поддерживающие меры включают исполь­зование компрессионного белья, повышение потре­бления соли, а также избегание резких подъемов и использование опоры при подъеме. Тахикардию, связанную с антихолинергическими эффектами и не сопровождающуюся гипотензией, можно корректи­ровать низкими дозами бета-блокаторов перифери­ческого действия, к примеру, атенолола (Miller, 2000).

Таблица 8. Терапевтические возможности ведения пациентов с сердечно-сосудистыми и гематологическими побочными эффектами антипсихотиков (категории доказательств представлены в основном тексте)

Побочный эффект

Профилактика

Лечение

Ортостатическая гипотензия

  • Начало лечения с низких доз, медленное и пошаговое повышение дозы
  • Выбор антипсихотиков с низким профилем блокады а-адренорецепторов
  • Физическая активность
  • Переход на лечение другими антипсихотиками с другим рецепторным профилем
  • (Применение перорального дигидроэрготамина (максимально 6 мг/сут) или этилэфрина (20-60 мг/сут))

Удлинение интервала QTc

  • Выбор антипсихотиков с низким риском удлинения интервала QTc
  • Оценка кардиальных факторов риска
  • Контроль фармакологических взаимодействий
  • Контроль параметров ЭКГ
  • Избегание комбинации препаратов с известным риском удлинения интервала QTc
  • Если интервал QTc > 450/470-500 мс или увеличивается более чем на 30-60 мс, показан переход на применение других антипсихотиков

Лейкопения

  • Контроль количества лейкоцитов крови
  • В случае развития агранулоцитоза (менее 1000 гранулоцитов) немедленное прекращение терапии антипсихотиками
  • Консультация гематолога
  • Профилактика инфекций, мониторинг количества лейкоцитов
  • В некоторых случаях - применение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора / гранулоцитарного колониестиму­лирующего фактора
  • Лечение клозапином должно быть прекращено, если количество лейкоцитов менее 3500 или количество гранулоцитов менее 1500

 

Все антипсихотики могут с различной частотой вы­зывать дозозависимые побочные эффекты со стороны сердца. Среди АПП это прежде всего относится к три­циклическим препаратам фенотиазинового ряда (хлорпромазин, прометазин,и особенно тиоридазин), а так­же к пимозиду. Среди АВП при применении сертиндола и зипрасидона отмечалось значительное удлинение интервала QT. Удлинение QTc (длительность интервала выше 450/470 (до 500) мс или увеличение более чем на 30-60 мс по сравнению с исходным) связано с повышением риска пируэтной желудочковой тахикардии и перехода к желудочковой фибрилляции (Glassman, Bigger, 2001; Roden, 2004; Sumic et al., 2007; Semple, Smyth, 2009; Nielsen et al., 2011). Если такой нежела­тельный эффект развивается на фоне лечения нейролептиком, препарат следует отменить и перевести па­циента на препарат, прием которого сопровождается меньшим риском нарушения сердечной проводимо­сти (Glassman, Bigger, 2001; Marder et al., 2004; Nielsen et al., 2011). Для большинства антипсихотиков выявле­на дозозависимая связь с удлинением интервала QTc. Следует избегать комбинаций с препаратами, увели­чивающими длительность интервала QTc (подробные списки этих препаратов приводятся в учебниках по те­рапии, а также на сайте http://www.qtdrugs.org/).

Клозапин связывают с риском миокардита у одно­го из 500-10000 пациентов. К типичным симптомам миокардита относятся боль в груди, сердцебиение, ухудшение общего состояния, лихорадка, симптомы перегрузки правой половины сердца, например, от­еки или респираторный дистресс. В случаях, когда вероятен диагноз миокардита, клозапин следует не­медленно отменить, а пациента направить к терапев­ту или кардиологу (Marder et al., 2004).

Гематологические побочные эффекты (см. табл. 9)


Агранулоцитоз является самым тяжелым побоч­ным эффектом клозапина и некоторых АПП (например, хлорпротиксена). Но осложнение может развиться и на фоне приема других антипсихотиков. Снижение числа лейкоцитов до 2000/мм3 или числа нейтрофилов до 1000/мм3 свидетельствует о высоком риске агрануло­цитоза; в таком случае следует немедленного отменить клозапин, ежедневно контролировать число лейкоци­тов с дифференцированным подсчетом, вести наблю­дение на предмет возможных признаков инфекции. В случае нарушений гранулопоэза можно рассмотреть вариант аспирации костного мозга и защитной изоля­ции. В дальнейшем при повышении числа лейкоцитов до 3000-3500/мм3 и числа нейтрофилов до более чем 1500/мм3, следует контролировать число лейкоцитов 2 раза в неделю до достижения их числа более 3500/мм3.

 

Таблица 9. Терапевтические возможности ведения пациентов с другими побочными эффектами антипсихотиков

 

Побочный эффект

Профилактика

Лечение

Сухость во рту

  • Назначение низких доз
  • Выбор антипсихотиков с другим рецепторным профилем и меньшим риском
  • Частое питье в небольших объемах
  • Использование капель, не содержащих сахар, или жевательной резинки
  • Снижение дозы

Сиалорея (слюнотечение)

  • Выбор антипсихотиков с другим рецепторным профилем и меньшим риском
  • Применение пирензепина в дозе 25-50 мг/сут
  • Снижение дозы (например, клозапина)

Сексуальная дисфункция

  • Выбор антипсихотиков, не повышающих уровень пролактина, или с минимальным повышением уровня пролактина
  • Оценка уровня пролактина
  • Переход на применение других антипсихотиков с меньшим риском повышения уровня пролактина

Запор

  • Выбор антипсихотиков с меньшим риском
  • Аускультация, пальпация и перкуссия
  • Пищевые добавки, физическая активность
  • Лактулоза в дозе 5-10 г/сут или макрогол в дозе 13-40 г/сут или натриумпикосульфат в дозе 5-10 мг/сут
  • Обратите внимание на адекватное употребление жидкости пациентом

Задержка мочи

• Выбор антипсихотиков с меньшими антихолинергическими эффектами

  • Снижение дозы
  • Переход на применение других антипсихотиков
  • Применение карбахола в дозе 1-4 мг/сут перорально; если требуется, 0,25 мг внутривенно или подкожно
  • Применение дистигмина в дозе 2,5-5 мг/сут перорально

Гиперпролактинемия и сексуальная дисфункция (см. табл. 9)


 

Если возникло подозрение на гиперпролактине­мию, следует измерить уровень пролактина и устано­вить причину (к примеру, исключить опухоль гипофиза), особенно если концентрация пролактина более чем в 5 раз превышает нормальную (Marder et al., 2004). Если гиперпролактинемия, вызванная приемом антипсихотика, сопровождается нарушениями менструального цикла и сексуальной дисфункцией, следует рассмо­треть замену препарата на другой, с меньшим риском данного побочного эффекта. Если симптоматика исче­зает, а уровень пролактина снижается, то можно обой­тись без дополнительного эндокринологического об­следования. Следует иметь в виду, что одним из важных долгосрочных последствий гиперпролактинемии явля­ется остеопороз (Holt, Peveler, 2011).

Переход с антипсихотика, способствующего повы­шению уровня пролактина (рисперидон, сульпирид), на антипсихотик, не обладающий данным эффектом (арипипразол, кветиапин, оланзапин), рекомендуется во многих исследованиях (Kim et al., 2002; Casey et al., 2003; Kaneda et al., 2004; Kinon et al., 2006; Lee et al., 2006; Potkin et al., 2006; Shim et al., 2007; Lu et al., 2008). Однако мы не нашли ни одного исследования, в кото­ром бы изучался переход с амисульприда, повышаю­щего уровень пролактина, на другие препараты. Сме­на антипсихотика при развитии гиперпролактинемии является адекватной стратегией (категория доказа­тельств C, уровень рекомендаций 4), однако необхо­димо учитывать известные риски обострения и (или) ухудшения симптомов при переходе с одного препа­рата на другой. Другой вариант лечения - присоедине­ние к антипсихотической терапии агониста дофамино­вых рецепторов бромокриптина (Matsuoka et al., 1986; Bliesener et al., 2004; Miller, Sebastian, 2005; Lee et al., 2010)     (категория доказательств C, уровень рекоменда­ций 4), хотя данному методу недостает доказательств, полученных в двойных слепых исследованиях. Следу­ет также учитывать риск обострения психического за­болевания. Доказательства эффективности агониста дофаминовых рецепторов каберголина ограничены данными одного исследования, проведенного у 19 па­циентов (Cavallaro et al., 2004). В ходе одного рандо­мизированного перекрестного сравнения эффекты по снижению уровня пролактина растительного препара­та «Отвар пиона и солодки» был не меньшим, чем эф­фект бромокриптина (Yuan et al., 2008).

Комбинация арипипразола с рисперидоном или кветиапином изучалась в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель, в котором приня­ли участие 323 пациента с шизофренией или шизо­аффективным расстройством. Комбинированное лечение не приводило к значительной редукции психопатологической симптоматики по сравнению с плацебо, однако хорошо переносилось, а в группе рисперидона отмечалось снижение уровня пролакти­на в крови (Kane et al., 2009a).

Авторы руководства PORT провели обзор различ­ных методов лечения сексуальной дисфункции, об­условленной приемом антипсихотиков, и не выявили достаточного количества доказательств для форму­лирования каких-либо рекомендаций (Buchanan et al., 2010). Однако имеются минимальные (полученные в открытых или небольших двойных слепых клиниче­ских исследованиях) доказательства того, что препа­раты для лечения эректильной дисфункции (силдена­фил, варденафил) могут быть эффективны в лечении сексуальной дисфункции, обусловленной приемом антипсихотиков. Тем не менее данных в настоящее время недостаточно (Buchanan et al., 2010) (категория доказательств C, уровень рекомендаций 4).

Другие побочные эффекты (см. табл. 9)


Усиленное слюноотделение и слюнотечение отно­сительно часто встречаются при приеме клозапина и, вероятнее всего, обусловлены снижением клиренса слюны из полости рта в результате затрудненного глотания, или, возможно, антагонистическим дейст­вием по отношению к М4-мускариновым рецепторам либо агонистическим - по отношению к альфа-адре­нергическим рецепторам (Rabinowitz et al., 2001). В целях лечения повышенного слюноотделения на­значают пирензепин в дозе 25-50 мг/сут и, по воз­можности, снижают дозу клозапина.

Аллергические и дерматологические побочные эффекты, в том числе развитие фоточувствительно­сти, возникают нечасто, в основном на фоне приема низкопотентных фенотиазиновых производных. Па­циентам следует рекомендовать избегать чрезмер­ного воздействия солнечных лучей и пользоваться солнцезащитными средствами (Lehman et al., 2004).

Нежелательные эффекты со стороны печени (на­пример, повышение уровня печеночных ферментов) могут возникать при приеме ряда антипсихотиков, хотя протекают они по большей части бессимптом­но. Прямая гепатотоксичность или холестатическая желтуха развиваются крайне редко и связаны со низ­копотентными препаратами фенотиазинового ряда (APA, 2004; Lehman et al., 2004).

В качестве побочных эффектов антипсихотиков также были описаны такие офтальмологические яв­ления, как накопление пигмента в хрусталике и ро­говице, ретинопатии, отек роговицы, нарушения аккомодации, глаукома. В целях предотвращения пигментной ретинопатии, помутнения роговицы и ка­таракты пациенты, принимающие тиоридазин и хлорпромазин, должны регулярно проходить осмотр офтальмолога (приблизительно 1 раз в 2 года для па­циентов, общий стаж лечения у которых превышает 10 лет). Рекомендуется, чтобы доза тиоридазина не превышала 800 мг/сут (Lehman et al., 2004). Посколь­ку у собак, получавших кветиапин, отмечалось раз­витие катаракты, психиатру следует спрашивать па­циентов о состоянии их зрения «вдаль» и о четкости зрения, а также направлять пациента к офтальмологу ежегодно или 1 раз в 2 года (Marder et al., 2004).

Такие нарушения со стороны мочевыводящих пу­тей, как задержка или недержание мочи, могут быть отчасти спровоцированы приемом антипсихотиков с выраженным антихолинергическим компонентом (например, фенотиазинов), а также препаратами с холинергическими эффектами. В случае острой за­держки мочи назначается лечение низкими дозами карбахола.

В связи с адренергической и антихолинергиче­ской стимуляцией может возникать сухость слизи­стых полости рта и глаз, а также запоры; эти явле­ния многократно описаны как побочные эффекты АПП. При симптомах сухости полости рта пациентам можно рекомендовать использовать жевательную резинку без сахара или специальные капли. Обычно пациенты страдают от этих эффектов со стороны ве­гетативной нервной системы в начале лечения антипсихотиками или сразу после смены препарата.

Пациентам, страдающим запорами, рекомен­дуется пить больше жидкости; в некоторых случаях хороший эффект оказывает прием лактулозы. За­пор - частый побочный эффект (см. часть 1 данного руководства); в тяжелых случаях следует рассмотреть возможность замены нейролептика. Запоры должны быть вовремя диагностированы в целях предотвраще­ния паралитической непроходимости, обструкции ки­шечника, уплотнения его содержимого, перфорации и других тяжелых осложнений (De Hert et al., 2010).

Заключение


В настоящем обновленном руководстве WFSBP по долгосрочному биологическому лечению шизофре­нии и контролю побочных эффектов обобщены дан­ные доступных публикаций и представлены рекомен­дации, основанные на доказательствах.

Для практикующего психиатра огромное значе­ние имеют сведения об эффективности различных антипсихотиков при их длительном применении, а также умение контролировать побочные эффек­ты этих препаратов. Большинству больных шизоф­ренией требуется пожизненное лечение, а это оз­начает, что стратегия должна быть направлена на достижение необходимого баланса между эффективностью, переносимостью и приверженностью терапии. Как АПП, так и АВП эффективно предо­твращают обострения шизофрении. При этом АВП обладают рядом преимуществ с точки зрения про­филактики обострений и ЭПС. Это может сделать некоторые АВП приоритетными при выборе препа­рата для проведения длительного лечения шизоф­рении.

Коррекция ЭПС (особенно поздней дискинезии) и нарушений метаболизма является важнейшей за­дачей. До появления АВП пациенты с шизофренией страдали от тяжелых неврологических нарушений, и никому не хотелось бы, чтобы эти времена верну­лись. Однако никто не хочет и будущего, в котором молодые больные шизофренией страдают от ожире­ния, метаболического синдрома, сахарного диабета и коронарной недостаточности. Перед наукой буду­щего стоит задача решения этих проблем.

Антипсихотики с оптимальным соотношением эф­фективности и переносимости могут обладать преи­муществами при долгосрочном лечении, однако в на­стоящее время недостаточно доказательств для того, чтобы сделать однозначные выводы. По-прежнему остается много вопросов, связанных с длительным лечением шизофрении, для однозначного ответа на которые недостаточно исследований, выполненных в соответствии с современной методологией. В по­следние годы опубликованы данные ряда важных клинических исследований, однако все они харак­теризуются определенными методологическими ог­раничениями. Тем не менее необходимо разрабаты­вать национальные и международные рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, а практикующим психиатрам следует регулярно по­вышать уровень своей информированности, обнов­лять свои знания и быть в курсе актуальных терапев­тических стратегий, чтобы предоставлять пациентам наиболее качественное и современное лечение.