Входя на эту страницу, Вы подтверждаете, что являетесь  медицинским работником.

Прогностические факторы терапевтической эффективности клозапина при шизофрении (обзор литературы)

ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии Росздрава"

РЕЗЮМЕ: Настоящий обзор литературы посвящен анализу предикторов и маркеров терапевтического эффекта клозапина - мощного дибензодиазепинового антипсихотика с широким профилем рецепторной активности и выраженным противорезистентным действием. Проведен систематический анализ англоязычной научной литературы, рассмотрен ряд клинико-демографических, фармакокинетических, нейрохими­ческих и генетических параметров с присвоением им категорий доказательности. Обнаружено несколько показателей, достоверно связан­ных с терапевтической эффективностью клозапина: исходно высокая тяжесть психопатологической симптоматики и высокий преморбидный уровень социального функционирования (положительные предикторы], табакокурение (отрицательный предиктор], плазменная концентрация клозапина > 350 нг/мл (положительный маркер], исходно низкое отношение плазменных концентраций гомованилиновой кислоты/5-оксииндолуксусной кислоты (положительный предиктор], возраст >65 пет (отрицательный предиктор].

ТЕМАТИЧЕСКИЕ РУБРИКИ (КОДЫ): УДК 616.89; ГРНТИ 76.29.52; ВАК 14.01.06

КОНТАКТ: Алфимов Павел Викторович, pavelalfimov@yandex.ru

Введение


Кпозапин - антипсихотик второго поколения, при­знанный «золотым стандартом» в лечении терапев­тически резистентной шизофрении (Kane J. и соавт., 1988). Клозапин обладает самой высокой глобальной антипсихотической активностью среди всехантипсихотиков первого и второго поколения (Отчет секции психофармакотерапии Всемирной психиатрической ассоциации, 2008). Ввиду относительно неблагопри­ятного спектра побочных эффектов сфера примене­ния клозапина ограничена случаями резистентной шизофрении, а также ограниченным контингентом больных с высоким риском агрессивного и суици­дального поведения. Доля больных шизофренией, не реагирующих на терапию клозапином, составляет, по разным данным, от 40 до 70 %. Эти больные состав­ляют популяцию «ультрарезистентных» или «супер­рефрактерных» больных, представляющих наиболь­шую сложность для клиницистов и служб социальной опеки. С понятием резистентности тесно смыкается проблема прогнозирования (предикции) терапевти­ческого эффекта. В настоящем обзоре авторы пред­приняли попытку систематизировать современные данные о предикторах (параметрах, фиксируемых до начала лечения) и маркерах (параметрах, фиксируе­мых во время или после лечения) терапевтического эффекта клозапина. В настоящий обзор вошли анг­лоязычные1 публикации, найденные в базах данных MEDLINE и PubMed (критерии: clozapine, response, efficacy, markers, predictors; с января 1980 г. по де­кабрь 2012 г.) и проведенные в соответствии с прин­ципами доказательной медицины и надлежащей клинической практики. Кроме того, выполнялся поиск вручную по библиографиям найденных публикаций. Проведен анализ клинико-демографических, нейрохимических, фармакокинетических и генетических параметров. В настоящий обзор не вошли данные эндокринологических и морфологических (нейровизуализационных) исследований, а также нейрофизиоло­гические находки (например, дефицит «фильтрации» вызванного потенциала Р50 при звуковой стимуля­ции). Это связано с небольшим объемом доступных доказательных данных и низкой применимостью со­ответствующих показателей в клинической практике.


1 К сожалению, в настоящее время в отечественной литературе интересующая авторов тема не получила достаточного освещения.

Общие сведения


Механизм действия, фармакокинетика и метаболизм


Клозапин обладает самым широким профилем рецепторной активности среди всех психофарма­кологических средств (Stahl S., 2008). Он имеет низкий аффинитет к дофаминовым D1-, D2-, D3- и D5-рецепторам, при этом обладая очень высоким аффинитетом к D4-рецепторам. Преимущественное действие на дофаминовые рецепторы в лимбичес­кой системе (но не в стриатуме), а также высокий аффинитет к мускариновым рецепторам М1-М5 (Miller R.J., Hiley C.R., 1974), то есть «внутренняя хо­линергическая активность», вероятно, объясняют практически полное отсутствие у клозапина экстрапи рами дных побочных эффектов. Предполагается, что антагонизм клозапина к D1-рецепторам частич­но обуславливает его антинегативное действие и способность предотвращать позднюю дискинезию (Kinon B.J., Lieberman J.A., 1996). Клозапин имеет вы­сокий аффинитет ко многим серотониновым рецеп­торам, в частности он является частичным агонистом рецепторов 5-НТ1 А, антагонистом/обратным агонис­том рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2С, а также нейтральным антагонистом рецепторов 5-НТЗ, 5-НТ6 и 5-НТ7. Широкую известность получила гипотеза Meltzer H.Y и Nash F.Y (1991), в соответствии с которой терапев­тическая эффективность антипсихотиков второго поколения (в первую очередь клозапина) обусловлена их действием на рецепторы 5-НТ2А, а точнее, коэффициентом, отражающим отношение 5-НТ2А- аффинитета к Э2-аффинитету. Кроме того, клозапин обладает сродством к гистаминовым рецепто­рам Н1 и НЗ, а также адренергическим рецепторам (х1 и а2, что, по всей вероятности, обуславливает седацию и сердечно-сосудистые эффекты. В табл. 1 приведен сравнительный профиль рецепторной активности клозапина (эталонного атипичного антипсихотика) и галоперидола (эталонного типичного антипсихотика). Константа связывания Ki отражает аффинитет к рецептору (чем меньше Ki, тем выше аффинитет).

Биодоступность клозапина при пероральном при­еме2 составляет лишь 60-70%, что связывают с эф­фектом первого прохождения через печень. Прием пищи не оказывает значимого влияния на биодоступ­ность. Период достижения пиковой концентрации в плазме составляет приблизительно 2,5 часа, период полувыведения - приблизительно 14 часов (при рав­новесной концентрации). Существуют два основных полярных метаболита клозапина: фармакологически нейтральный N-оксид и активный N-дезметилклозапин (норклозапин). Норклозапин обладает схожим с клозапином профилем рецепторной активности и рядом уникальных фармакологических свойств: он увеличивает выброс дофамина и ацетилхолина в префронтальной коре путем стимуляции корковых мускариновых М1-рецепторов, является агонистом внутриклеточных о-рецепторов, а также усиливает активность NMDA-рецепторов в гиппокампе (Li Z. и соавт., 2005). Клозапин преимущественно метаболизируется в печени изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4. Экскреция метабо­литов клозапина в значительной степени обусловле­на трансмембранным белком АВСВ1 (пояснения см. в разделе «Генетические параметры»).


2 На отечественном рынке не представлены парентеральные формы клозапина.

Меры эффективности


В большинстве исследований мерой эффектив­ности являлась редукция общего балла Шкалы по­зитивных и негативных синдромов (PANSS), общего балла Краткой шкалы оценки психического статуса (BPRS) и (или) балла по Шкале глобального клини­ческого впечатления (CGI-S) на 20% (в некоторых случаях на 40%). В ряде исследований в качестве отдельных мер эффективности использовались нега­тивная и позитивная подшкалы PANSS, Шкала оцен­ки негативных симптомов (SANS), Шкала оценки по­зитивных симптомов (SAPS), а также меры качества жизни и социального функционирования, в частности Шкала общей оценки функционального статуса (GAF), Опросник качества жизни Лемана (QOLI), Опрос­ник ВОЗ для оценки качества жизни (WHOQOL-100) и другие.

Продолжительность терапии


В настоящее время не установлен оптимальный срок ожидания терапевтического эффекта клозапи­на. Поданным Meltzer H.Y (1992), до 37% пациентов реагируют на клозапин в течение первых 6 недель и до 81 % - через 1 год. Стойкое улучшение в сфере по­зитивной симптоматики происходит у большинства больных через 8 недель (Tandon R., 1993), а в сфе­ре негативной симптоматики - еще через 7 недель (Lieberman J. А. и соавт., 1994). Преимущества кло­запина над другими антипсихотиками второго по­коления обнаруживаются через 6 недель терапии (Rosenheck R. и соавт., 1999). В исследованиях, во­шедших в обзор, срок ожидания терапевтическо­го эффекта широко варьировался - от 3 недель до 1,5 лет (в большинстве фармакогенетических иссле­дований этот срок составил 6-12 недель). По нашим собственным клиническим наблюдениям, оптималь­ный срок, в ходе которого стоит ожидать эффекта клозапина, составляет 6-10 недель; в течение пос­ледующих месяцев можно ожидать дополнительного усиления терапевтического эффекта.

Клинико-демографические параметры


Наиболее достоверными (воспроизводимыми) предикторами терапевтического эффекта клоза­пина являются исходно высокая тяжесть психопа­тологических симптомов (по общему баллу PANSS и BPRS), а также высокий преморбидный уровень качества жизни и социально-бытового функциониро­вания (по шкале GAF и опросникам качества жизни) (Fenton W. S., Lee В., 1993; HonerW.G. и соавт., 1995; Meltzer H.Y, 1989а,1996; Hasegawa М. и соавт., 1993; Stern R.G. и соавт., 1994; Rosenheck R. и соавт., 1998; Umbricht D.S. и соавт., 2002).

Получены недостоверные и подчас противоре­чивые данные для других клинических предикторов, в частности женского пола (отрицательный предик­тор), общей продолжительности и возраста начала заболевания, исходной тяжести ЭПС (экстрапирамидных симптомов), диагностического подтипа (диагноза параноидной шизофрении) и наличия аф­фективных симптомов (Owen R.R. и соавт., 1989; HonigfeldG., Patin J., 1989; Meltzer H.Y и соавт., 1989a; Lieberman J.A. и соавт.1994а; Pickar D.n соавт., 1994; Zarate C.A. и соавт., 1995; Rosenheck R. и соавт., 1998; Umbricht D.S. и соавт., 2002; Ciapparelli А. и соавт., 2004).

Расовая принадлежность не имеет четкой связи с реагированием на клозапин (Lieberman и соавт., 1994а; Rosenheck и соавт., 1998).

Недавно опубликованная датская работа (Nielsen J. и соавт., 2012) выделяется на общем фоне своим ретроспективным дизайном и необычной ме­рой эффективности - использовалась продолжительность терапии клозапином от его амбулаторного назначения до госпитализации. Анализ 633 историй болезни методом множественной логистической регрессии показал, что значимыми предикторами эффективности (то есть длительного периода до гос­питализации) являются женский пол, меньшее число предшествующих госпитализаций и меньшее число предшествующих курсов терапии другими антипсихотиками.

Важно отметить, что клинико-демографические находки не являются уникальными для клозапина, со­относятся с основополагающими принципами психо­фармакотерапии и характерны для большинства антипсихотиков второго поколения (АВП). Возрастные особенности применения клозапина (ббльшая ток­сичность и меньшая эффективность в позднем воз­расте) хорошо известны клиницистам и не требуют дополнительных комментариев.

Фармакокинетические параметры


Плазменная концентрация клозапина


По разным данным, плазменный порог эффек­тивности клозапина составляет от 250 до 550 нг/мл (Lieberman J. и соавт. 19946; Perry Р. исоавт., 1991; Hasegawa М. исоавт., 1993; Miller D. исоавт., 1994; PotkinS.G. исоавт., 1994;SpinaE. и соавт., 2000 и др.). Некоторым исследователям не удалось обнаружить достоверных различий в концентрации клозапина среди респондеров и нонреспондеров (Mauri М. и со­авт., 2003, 2004; Olesen О. и соавт., 1995; Centorrino F. исоавт., 1994 и др.).

В 2008 г. Т. Raedler и соавт. определили современ­ный исследовательский консенсус - оптимальный по­рог концентрации, необходимый для развития клини­ческого эффекта клозапина, составляет > 350 нг/мл. Этот маркер эффективности обладает чувствитель­ностью 64-86 % и специфичностью 55-78 % (Perry Р. и соавт., 1991; MillerD. и соавт., 1994; Kronig М. и со­авт., 1995; Spina Е. и соавт., 2000).

Метаболический коэффициент (норклозапин/клозапин)


В отношении метаболического коэффициента (отношение плазменных концентраций норклозапина и клозапина) как маркера эффективности клозапина нет однозначных данных (Hasegawa М. исоавт., 1993; Mauri М., и соавт., 2003). В публикации Weiner D. и соавт. (2004) показано, что высокий метаболичес­кий коэффициент является достоверным предикто­ром улучшения когнитивных функций и качества жиз­ни (но не психопатологической симптоматики).

Курение


Полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме и препаратах ко­нопли, вызывают стойкую индукцию изофермента цитохрома Р450 CYP1A2, а также других ферментов (в частности, уридин-дифосфат-глюкуронилтранс-феразы), участвующих в метаболизме дибензодиазепиновых антипсихотиков. Фактор курения не­обходимо учитывать при подборе дозировки у всех пациентов, получающих клозапин. В среднем у куря­щих пациентов плазменная концентрация клозапина в 1,2-1,5 раза ниже, чем у некурящих, на одной и той же дозе. Во множестве исследований показано, что од­номоментный отказ от курения приводит к быстрому нарастанию плазменной концентрации клозапина на 30-70 %. На высоких дозах клозапина это может при­вести к быстрому развитию серьезных токсических эффектов. Обзор современных данных о мониторинге концентрации клозапина и табакокурении см. в публикациях van derWeide J. (2003) и Lowe Е. (2010).

К сожалению, системы жидкостной хроматогра­фии и стандарты мониторинга плазменной концен­трации антипсихотиков пока не получили широкого распространения в отечественном здравоохране­нии. В подборе дозировки клозапина клиницисты в первую очередь опираются на индивидуальную пере­носимость (использование максимальных переноси­мых доз). С одной стороны, такой подход сопоставим с широким терапевтическим диапазоном клозапина (50-900 мг). С другой стороны, метаболические, кар­диологические, гематологические и другие побоч­ные эффекты клозапина являются дозозависимыми и подчас «обгоняют» его терапевтический эффект на несколько недель (ато и месяцев), при этом дозозависимость собственно антипсихотического эффекта не доказана. Во многих исследованиях обнаружено, что плазменная концентрация клозапина выше 350 нг/мл связана с хорошим терапевтическим эффектом лишь в 60-70 % случаев. Вероятно, в оставшихся случаях недостаточная эффективность клозапина обуслов­лена его низкой внутриклеточной концентрацией, индивидуальными особенностями внутриклеточных рецепторных систем, эпигенетическими и другими малоизученными факторами. Общими рекоменда­циями являются медленная (50-100 мг в неделю) титрация суточной дозы, соблюдение надлежащего периода экспозиции, учет фактора курения и тща­тельный мониторинг побочных эффектов (тахикар­дии, седации, гиперсаливации, миоклоний, формулы крови и др.).

 

Нейрохимические параметры


В исследовании Pickar D. и соавт. (1992) не обна­ружено значимых отличий в изменениях концент­рации дофамина в моче у пациентов, получающих клозапин и флуфеназин. В исследовании Green A.I. и соавт. (1993) показано увеличение плазменной концентрации дофамина в ходе терапии клозапином, однако не обнаружена связь этого показателя с клиническим улучшением. В исследовании Brier А. и соавт. (1994) показано увеличение плазменных кон­центраций диоксифенилаланина (ДОФА, прекурсор моноаминов) и 3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК, метаболит дофамина) в ходе терапии кпозапином и количественная, но статистически недостоверная связь этого феномена с клиническим улуч­шением. В ряде исследований (Ackenheil М. и соавт., 1989; Pickar D. и соавт., 1992; Green А.I. и соавт., 1993; Meltzer H.Y и соавт., 19896; Potter W.Z. и соавт., 1989) показано уменьшение центральных и периферичес­ких концентраций гомованилиновой кислоты (ГВК, основной метаболит дофамина) в ходе терапии клозапином. В нескольких других исследованиях эту на­ходку подтвердить не удалось (Davidson М. и соавт., 1993; Lieberman J.A. и соавт., 19946; Sumiyoshi Т. и соавт., 2004). При использовании ГВК в качестве пре­диктора получены более обнадеживающие данные: показано, что низкая исходная концентрация ГВК в плазме связана с клиническим улучшением в ходе терапии клозапином (Lieberman J.A. и соавт., 19946; Brown A.S. и соавт., 1997; Sumiyoshi Т. и соавт., 2004).

В нескольких исследованиях показано уменьше­ние плазменной концентрации триптофана (прекур­сора серотонина) (Meltzer H.Y и соавт., 1989 и др.) и увеличение плазменных концентраций серотонина (Banki С.М., 1978; Schulz Е. и соавт., 1996, 1997) и его основного метаболита, 5-оксииндолуксусной кисло­ты (ОИУК), (Banki С.М., 1978) на фоне терапии кло­запином. В работе С.М. Banki (1978) не обнаружена связь между этими нейрохимическими находками и клинической эффективностью терапии. Е. Schulz и соавт. (1996, 1997) показали, что повышение кон­центрации серотонина связано с улучшением в сфе­ре негативной симптоматики.

Наиболее достоверным (воспроизводимым) ре­зультатом оказалась связь между низким отноше­нием ликворных концентраций ГВК/ОИУК с хоро­шей клинической реакцией на терапию клозапином. В двух исследованиях (Risch S.C., Lewine R.R., 1994; Lieberman J.A. и соавт., 19946) это отношение ис­пользовалось в качестве предиктора, в одном (Pickar D. и соавт., 1992) - в качестве маркера эффективности терапии.

Во многих исследованиях показано увеличе­ние центральной и периферических концентраций норадреналина (НА) на фоне терапии клозапином (Sarafoff М. и соавт., 1979; Green A.I. и соавт., 1993; Pickar D. и соавт., 1992; Davidson М. и соавт., 1993; Lieberman J.A. исоавт., 19946;SchulzЕ. исоавт., 1996, 1997; BrownA. S., 1997). Схожие, однако не столь об­надеживающие данные получены и для 3-метокси- 4-гидроксифенилгликола (МГФГ, основной метабо­лит НА) в исследованиях Green A.I. и соавт. (1993), Pickar D. и соавт. (1992), Schulz Е. и соавт. (1996, 1997) и Brown A.S. и соавт. (1997), а также адренали­на (Schulz Е. и соавт., 1996). Ксожалению, эти данные не имеют достоверной связи с фактом реагирования на терапию. Е. Schulz (1997), проведя анализ доступных источников, выдвинул предположение о том, что низкая плазменная концентрация адреналина может служить предиктором реагирования на клозапин.

Научные интересы исследователей шизофрении в 2000-х годах сместились в сторону новых АВП, нейровизуализационных и фармакогенетических иссле­дований, поэтому в настоящее время наблюдается определенная нехватка доказательных данных в сфе­ре нейрохимических маркеров и предикторов тера­певтического эффекта клозапина.

В нейрохимических исследованиях параметры выбирались в соответствии с существующей фарма­кологической моделью для АВП (отношение степе­ней сродства к рецепторам 5-НТ2 и D2), а также ос­новными рецепторами - мишенями клозапина: это дофамин, серотонин, норадреналин и их основные метаболиты. Нужно отметить, что нейрохимичес­кие находки не являются уникальными для клозапи­на и скорее являются «родовыми» для многих АВП. Лишь в нескольких публикациях авторы проводили анализ спинномозговой жидкости, во всех осталь­ных использовались периферические показатели (концентрации в плазме и моче). Предполагается, что ликворная концентрация того или иного вещес­тва является более информативной, чем перифери­ческая, однако ни то ни другое измерение не отра­жает концентрации моноаминов в разных отделах головного мозга. В существующих условиях психи­атрической службы спинномозговая пункция (СМП) является трудновыполнимой задачей, требующей анестезиологического пособия. Основными показа­ниями для СМП являются подозрение на менингоэнцефалит и кровоизлияние, и возможные побочные эффекты процедуры не допускают ее широкого при­менения. С другой стороны, периферические кон­центрации (в частности, плазменные концентрации основных метаболитов серотонина и дофамина) так же, как и ликворные, могут служить интегративными показателями активности соответствующих моноаминовых систем головного мозга, которые можно использовать для определения терапевтической тактики. Этот вопрос остается дискуссионным.

Фармакогенетические параметры


Фармакогенетика изучает связь между полимор­физмом генов, которые кодируют определенные бел­ковые структуры, и клиническими эффектами лекарс­твенных средств. Накоплен большой объем данных, посвященных генетическому полиморфизму белков, участвующих в фармакокинетике и фармакодинами­ке клозапина. В настоящий обзор вошли недавние ис­следования, проведенные на относительно крупных популяциях, посвященные полиморфизму генов изо­ферментов цитохрома Р450, Р-гликопротеина, а так­же ряда основных фармакодинамических мишеней клозапина (серотониновых и дофаминовых рецепторов). К сожалению, сведения о связи между генетическим полиморфизмом в других нейромедиаторных системах (адренергической, глутаматергической, гистаминергической и др.) и эффективностью кло­запина недостоверны и противоречивы. Нужно отме­тить, что на клинический эффект клозапина оказыва­ют влияние эпигенетические факторы, в частности плотность рецепторов3, сопряжение с вторичными мессенджерами (например, с циклическим аденозинмонофосфатом), связывание с аллостерически­ми модуляторами4 и др. Обзор этих механизмов не входит в задачи настоящего обзора.


3 Плотность рецепторов обуславливается усилением или ослаблением экспрессии генов, стабильностью белков, наруше­нием их транспорта и другими факторами.

4 Вещества, которые изменяют активность рецептора путем изменения хода процессов инактивации и десенситизации.

 

Дофаминовые и серотониновые рецепторы


Сводные данные по генетическому полиморфиз­му различных подтипов дофаминовых и серотони­новых рецепторов (аллельные варианты, удаление и повторение участков цепи и др.) и реагированию на клозапин приведены в табл. 2. Под положительной связью понимается наличие клинического эффекта клозапина, под отрицательной - недостаточность эффекта или его отсутствие.

Транспортер серотонина


Предполагается, что транспортер серотонина (5HTT) играет важную роль в фармакодинамике кло­запина. 5НТТ участвует в удалении серотонина из синаптической щели и его транспортировке в конце­вые участки аксонов. В исследовании Cour С. и соавт. (2001) после «нокаута» (удаления) гена 5НТТ наблю­далась выраженная десенситизация ауторецепто­ров 5НТ-1А в дорсальном ядре шва. В исследовании М. Arranz и соавт. (2000) оценивалась связь между реагированием на клозапин и двумя вариантами гена 5НТТ. Обнаружено, что пациенты с вариантом 5-HTTLPR лучше реагируют на лечение (эта находка была статистически недостоверной).

Цитохромы Р450


Основной изофермент Р450, участвующий в ме­таболизме клозапина - это CYP1A2. Выделено бо­лее 30 аллельных вариантов гена, кодирующего этот фермент. Наиболее распространенным аллельным вариантом является немутантный (нормальный) вариант CYP1A2*1A1. Аллельные варианты, влияющие на метаболизм клозапина, приведены в табл. 3 (адап­тировано из публикации Bersani F. и соавт., 2011).

Для того чтобы оценить активность CYP1А2 в кли­нических условиях, не требуется трудоемкое и доро­гое генотипирование. Простым и быстрым методом является кофеиновый тест (Fuhr U. и соавт., 1996). Он включает пероральный прием 150 мг кофеина и последующее измерение концентрации кофеина в моче в течение суток. Этот тест помогает выявить «быстрых» и «медленных» метаболизатов CYP1А2 и соответству­ющим образом оптимизировать терапевтическую тактику. Важно отметить, что кофеиновый тест нужно выполнять, когда в схеме лечения нет индукторов и ингибиторов CYP1A2, а также лекарственных средств, «конкурирующих» с кофеином за доступ к этому фер­менту (в том числе клозапина).

В исследовании Pirmohamed М. и соавт. (1995) не обнаружено влияния фенотипа CYP2D6 на мета­болизм клозапина. В отношении CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C8 получены плохо воспроизводимые и проти­воречивые данные (Linnet К., Olesen О., 1997; Fang J. и соавт., 1998; Eiermann В. и соавт., 1997; Tugnait М. и соавт., 1999). По всей видимости, это отражает не­большой вклад этих ферментов в биотрансформа­цию клозапина.

Р-гликопротеин [АВСВ1)


Трансмембранный Р-гликопротеин (АВСВ1) явля­ется связывающим «кассетным» транспортером аденозинтрифосфата, который локализуется преиму­щественно в паренхиме печени и почек. Активность этого белка обуславливает экскрецию двух основных метаболитов клозапина (N-оксида и норклозапина), а также в значительной степени влияет на его распре­деление и плазменную концентрацию.

В исследовании G. Consoli и соавт. (2009) показа­но, что два аллельных варианта этого гена (с.3435СС и C.2677GG) экспрессируют три фенотипических ва­рианта белка: СТ, СС и ТТ. На относительно крупном материале (п = 60) показано, что фенотипический вариант СС связан с меньшей плазменной концент­рацией клозапина по сравнению с двумя другими ва­риантами.

В недавнем исследовании южнокорейских авто­ров (Lee S.T. и соавт., 2012) также изучался аллель­ный полиморфизм гена АВСВ1. Аллельные варианты rs7787082 G и 10248420 А этого гена были статис­тически достоверно (р = 0,0005 и р = 0,0013 соот­ветственно; п = 96) связаны с низкой терапевтичес­кой эффективностью клозапина. Предполагается, что эти варианты белка связаны со снижением как плазменной, так и внутриклеточной концентрации клозапина.

 

Заключение


В табл. 4 приведена сводная информация по всем показателям, вошедшим в обзор. В таблицу не вклю­чен ряд клинико-демографических и фармакогенетических параметров, для которых получены недосто­верные и (или) плохо воспроизводимые результаты. Предикторы регистрируются до начала терапии клозапином, а маркеры - в ходе терапии. Положитель­ные показатели связаны с достаточным клиническим эффектом клозапина, отрицательные - с недостат­ком или отсутствием такого эффекта (Т = увеличе­ние; Ф = уменьшение).

Изучение индивидуальных особенностей реаги­рования на психотропную терапию открывает нам новые сведения о механизмах работы мозга и его нейромедиаторных систем. Широкое внедрение систем мониторинга плазменной концентрации ле­карственных средств и комплектов для генотипирования позволит клиницистам оптимизировать тера­певтическую тактику в популяции наиболее сложных пациентов с резистентными формами психических заболеваний. В настоящее время наиболее досто­верными и применимыми в клинической практике являются следующие показатели: исходно высокая тяжесть психопатологической симптоматики и высо­кий преморбидный уровень социального функциони­рования (положительные предикторы, характерные для большинства АВП), табакокурение (отрицатель­ный предиктор), плазменная концентрация клоза­пина > 350 нг/мл (положительный маркер), исходно низкое отношение плазменных концентраций ГВК/ ОИУК (положительный предиктор), возраст > 65 лет (отрицательный предиктор).

Библиография

1.    Авруцшй ГЯ., Недува АА. Лечение психически больных. - 2-е изд. - М.: Медицина, 1988. - 52В с.
2.    Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. - М.: Восток, 1996. - 288 с.
3.    Пантелеева Г.П., Цуцульковскап М.Я., Беляев Б.С. и соавт. Клиническая эффектив­ность лепонекса по данным международного исследования // Журнал невропато­логии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1984. - Т. 84, № 3. - С. 393-401.
4.    Ackenheil М. Clozapine - pharmacokinetic investigations and biochemical effects in man // Psychopharmacology [Berl], - 989. - Vol. 99 [Suppl], - P. 32-37.
5.    Arranz M.J., Collier D., Sodhi M., Ball D. et al. Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT2A receptor gene // Lancet. - 995. - Vol. 348. № 8970. - P. 281-282.
6.    Arranz MJ., Во/оппа AA., Monro J., Curtis C.J. et al. The serotonin transporter and clozapine response//Mol Psychiatry. - 2000. - Vol. 5. № 2. - P. 24-125.
7.    Arranz M. J., Li T., Munro J., Liu X. et al. Lack of association between a polymorphism in the promoter region of the dopamine-2 receptor gene and clozapine response // Pharmacogenetics. - 1998. - Vol. 8. № В. - P. 481-484.
8.    Arranz MJ., Lin M.W., Powell J., Kerwin ft et al. 5HT2A receptor polymorphism and schizophrenia // Lancet. - 1998. - Vol. 347. № 9018. - P. 1830-1831.
9.    Arranz MJ., Munro J., Birkett J., Bolonna A. et al. Pharmacogenetic prediction of clozapine response // Lancet. 2000. - Vol. 355. № 9215. - P. 1815-1818.
10.   Arranz MJ., Munro J., Sham ft, Kirov G. et al. Meta-analysis of studies on genetic variation in 5-HT2A receptors and clozapine response // Schizophr Res. - 1998. - Vol. 32. Ns 2. - P. 93-99.
11.   Banki C.M. Alterations of cerebral fluid 5-hydroxyindoleacetic acid, and total blood se­rotonin content during clozapine treatment // Psychopharmacology (Berl). -1978. - Vol. 56. Ns 2.-P.195-198.
12.   Bersani F.S., Capra E, Minichino A., Pannese ft et al. Factors affecting interindividual differences in clozapine response: a review and case report // Hum. Psychopharmacol Clin Exp. 2011. - Vol. 26. Ns 3. - P. 177-187.
13.   Breier A., Buchanan R.W., Waltrip R.W., Listwak S. et al. The effect of clozapine on plasma norepinephrine: relationship to clinical efficacy // Neuropsychopharmaco­logy. - 1994. - Vol. 10. № 1.-P. 1-7.
14.   Brown AS, Gewirtz G„ Harkavy-Friedman J., Cooper T. et al. Effects of clozapine on plasma catecholamines and relation to treatment response in schizophrenia: a within-subject comparison with haloperidol // Neuropsychopharmacology. -1997. - Vol. 17. Ns 5.-P.317-325.
15.    Centorrino F„ Baldessarini R.J., Kando J.C., Frankenburg FR. et el. Clozapine and metabolites: concentrations in serum and clinical findings during treatment of chronically psychotic patients // J Clin Psychopharmacol. - 1994. - Vol. 14. Ns 2. P. 119-125.
16.   Ciapparelli A., Ducci F., Carmassi C., Carlini M. et al. Predictors of response in a sample of treatment-resistant psychotic patients on clozapine // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2004. - Vol. 254. Ns 5. - P. 343-346.
17.   Collier DA., Arranz M.J., Osborne S„ Aitchison K.J., Munro J., Mancama D„ Ker­win R.W. Clozapine response and genetic variation in neurotransmitter receptor tar­gets // Pharmacogenetics of Psychotropic Drugs. - Edited by Lerer B. - Cambridge University Press. - 2004. - 458 p.
18.   Consoli G„ Lasteffa M„ Ciapparelli A., Catena DelTOsso M. et al. ABCB1 polymorphisms are associated with clozapine plasma levels in psychotic patients // Pharmacogenom- ics. - 2009. - Vol. 10. Ns 8. - P. 1267-1276.
19.   Cour C.M., Boni C., Hanoun N., Lesch K.P. et al. Functional consequences of 5-HT transporter gene disruption on 5-HT1A receptor-mediated regulation of dor- sal raphe and hippocampal cell activity// J Neurosci. - 2001. - Vol. 21. Ns 8. P.2178-2185.
20.   Davidson M„ Kahn R.S., Stern R.G., FUrachowitzJ et al. Treatment with clozapine and its effect on plasma homovanillic acid and norepinephrine concentrations in schizo­phrenia // Psychiatry Res. - 1993. - Vol. 46. Ns 2. - P. 151-163.
21.   Eiermann B., Engel G., Johansson /., Zanger L/.M., Bertilsson L. The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine // Br J Clin Pharmacol. - 1997. - Vol. 44. Ns 5. - P. 439-446.
22.   Fang J., Coutts R.T., McKenna K.F., Baker G.B. Elucidation of individual cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of clozapine // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1998. - Vol. 358. Ns 5. - P. 592-599.
23.   Fenton W.S., Lee B. Can clozapine response be predicted? A naturalistic pilot study // J Nerv Ment Dis. - 1993. - Vol. 181. Ns 1. - P. 62-64.
24.   Fuhr U„ Rost K.L., Engelhardt R. et al. Evaluation of caffeine as a test drug for CYP1A2, NAT2 and CYP2E1 phenotyping in man by in vivo versus in vitro correlations // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6. Ns 2. - P. 159-176.
25.   Green Al., Alam M.Y., Sobieraj J.T., Pappalardo KM. et al. Clozapine response and plasma catecholamines and their metabolites // Psychiatry Res. - 1993. - Vol. 46. Ns 2. -P.139-149.
26.   HasegawaM., Gutierrez-EsteinouR., WayL., MeltzerH.Y. Relationship between clinical efficacy and clozapine concentrations in plasma in schizophrenia: effect of smoking// J Clin Psychopharmacol. - 1993. - Vol. 13. Ns 6. - P. 383-390.
27.   Honer W.G., MacEwan G.W., Kopala L„ Altman S. et al. A clinical study of clozapine treatment and predictors of response in a Canadian sample // Can J Psychiatry. - 1995.-Vol.40. Ns 4.-P.208-211.
28.   Flonigfeld G., Patin J. Predictors of response to clozapine therapy // Psychopharma­cology [Berl). - 1989. - Vol. 99(Suppl). - P. 64-67.
29.   Hwang ft, Shinkai T„ De Luca V. et al. Association study of four dopamine D1 recep­tor gene polymorphisms and clozapine treatment response // J Psychopharmacol. - 2007.-Vol. 21.Ns 7.-P.718-727.
30.   Hwu H.G., Hong C.J., Lee Y.L., Lee P.C., Lee S. Dopamine D4 receptor gene polymor­phisms and neuroleptic response in schizophrenia // Biol Psychiatry. - 1998. - Vol. 44. Ns 6. - P. 483-487.
31.   Johsson E, Nothen MM, Bunzel ft Propping P, Sedvall G. 5HT2A receptor polymor­phism and schizophrenia // Lancet. - 1996. - Vol. 347. Ns 9018. - P. 1831.
32.   Kane J., Honigfeld G„ Singer J., Meltzer H.Y. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine // Arch Gen Psychia­try. - 1988. - Vol. 45. Ns 9. - P. 789-798.
33.   Kinon B.J., Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a critical analysis// Psychopharmacology. - 1996. - Vol.124. Ns 1-2. - P. 2-34.
34.   Kohn Y„ Ebatein R,P., Heresco-Levy U. et al. Dopamine D4 receptor gene polymor­phisms: relation to ethnicity, no association with schizophrenia and response to clo­zapine in Israeli subjects // Eur Neuropsychopharmacol. - 1997. - Vol. 7. Ns 1. - P. 39-43.
35.   Kronig M.H., Munne RA„ Szymanski S„ Safferman A2„ Pollack S„ Cooper T„ Kane J.M., Lieberman JA. Plasma clozapine levels and clinical response for treatment- refractory schizophrenic patients // Am J Psychiatry. - 1995. - Vol. 152. Ns 2. - P.179-182.
36.   Lee S.T., Ryu S., Kim S.R., Kim MJ., Kim S., Kim JIN., Lee S.Y., Hong KS. Association study of 27 annotated genes for clozapine pharmacogenetics: validation of preexisting studies and identification of a new candidate gene, ABCB1, for treatment response // J Clin Psychopharmacol. - 2012. -Vol. 32. № 4. - P. 441 -448.
37.   Li Z, Huang M„ Ichikawa J., Dai J., Meltzer H.Y. N-desmethyldozapine, a major me­tabolite of clozapine, increases cortical acetylcholine and dopamine release in vivo via stimulation of M[1) muscarinic receptors // Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 30. Ns 11.-P.1986-1995.
38.   Lieberman JA., Safferman AZ„ Pollack S„ Szymanski S„ Johns C. et al. Clinical ef­fects of clozapine in chronic schizophrenia: response to treatment and predictors of outcome // Am J Psychiatry. - 1994a. - Vol. 151. Ns 12. - P. 1744-1752.
39.   Lieberman JA., Kane J.M., Safferman A2„ Pollack S., Howard A. et al. Predictors of response to clozapine // J Clin Psychiatry. - 19946. - Vol. 55 (Suppl B). - P. 126-128.
40.   Lin CH„ Tsai SJ„ Yu YIN. et al. No evidence for association of serotonin 2A receptor variant (102T/C) with schizophrenia or clozapine response in a Chinese population // Neuroreport. - 1999. - Vol. 10. Ns 1. - P. 57-60.
41.   Linnet K, Ole sen ON. Metabolism of clozapine by cDNA- expressed human cy­tochrome P450 enzymes // Drug Metab Dispos. - 1997. - Vol. 25. Ns 12. - P. 1379-1382.
42.   Liu IS., Seeman ft, Suparna S. et al. Dopamine D4 receptor variant in Africans, D4 Valinel 94Glycine, is insensitive to dopamine and clozapine: report of a homozygous individual // Am J Med Genet. - 1996. - Vol. 61. Ns 3. - P. 277-282.
43.   Lowe EJ„ Ackman ML Impact of tobacco smoking cessation on stable clozap­ine or olanzapine treatment // Ann Pharmacother. - 2010. - Vol. 44. Ns 4. - P. 727-732.
44.   Malhotra A.K., Buchanan R.W., Kim S. et al. Allelic variation in the promoter region of the dopamine D2 receptor gene and clozapine response // Schizophr Res. — 1999. — Vol. 36. - P. 92-93.
45.   Ma/hotra A.K., Goldman D„ Buchanan R.W. et al. The dopamine D3 receptor (DRD3) SerSGIy polymorphism and schizophrenia: a haplotype relative risk study and as­sociation with clozapine response // Mol Psychiatry. - 1998. - Vol. 3. Ns 1. - P. 72-75.
46.   Malhotra A.K., Goldman D„ Ozaki ft, Breier A., Buchanan ft, Picker D. Lack of asso­ciation between polymorphisms in the 5-HT2A receptor gene and the antipsychotic response to clozapine // Am J Psychiatry. - 1996a. - Vol. 153. № 8. - P. 1092- 1094.
47.   Malhotra A.K., Goldman D., Ozaki ft et al. Clozapine response and the 5H2C Cys23Ser polymorphism // Neuroreport. - 19966. - Vol. 7. Ns 13. - P. 2100-2102.
48.   Masellfs M„ Basfle VS., Meltzer H.Y. et al. Lack of association between the T->C267 serotonin 5-HT6 receptor gene (HTR6) polymorphism and prediction of response to clozapine in schizophrenia // Schizophr Res. - 2001. - Vol. 47. № 1. - P. 49- 58.
49.   Masellis M„ BasHe V.S., Ozdemir V., Meltzer H.Y., Macciardi F.M., Kennedy JL. Phar- macogenetics of antipsychotic treatment: lessons learned from clozapine // Biol Psychiatry. - 2000. - Vol. 47. № 3. - P. 252-266.
50.   Masellis M„ Paterson A.D., Badri F. et al. Genetic variation of the 5-HT2A receptor and response to clozapine // Lancet. - 1995. - Vol. 346.N° 8982. - P. 1108.
51.   Mauri M„ Volonteri L.S., FiorentirtiA., Invernizzi G„ Nerini T„ Baldi M„ Bareggi S.R. Clini­cal outcome and plasma levels of clozapine and norclozapine in drug-resistant schizo­phrenic patients // Schizophr Res. - 2004. - Vol. 66. № 2-3. - P. 197-198.
52.   Mauri MS., Volonteri LS„ De/fOsso B„ Regispani F„ Papa P„ Baldi M„ Bareggi S.R. Predictors of clinical outcome in schizophrenic patients responding to clozapine // J Clin Psychopharmacol. - 2003. - Vol. 23. № 6. - P. 660-664.
53.   Meltzer H.Y., Bastani B., Kwon K.Y., Ramirez L.F., Burnett S., Sharpe J. A prospec­tive study of clozapine in treatment-resistant schizophrenic patients. I. Preliminary report // Psychopharmacology (Berl). - 1989a. - Vol. 99(Suppl). - P. 68-72.
54.   Meltzer H.Y. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: the dopamine- serotonin hypothesis of schizophrenia // Psychopharmacology (Berl). -19896. - Vol. 99 (Suppl).-P.18-27.
55.   MeltzerH.Y., Nash FJ. Effects of antipsychotic drugs on serotonin receptors // Phar­macol Rev. - 1991. - Vol. 43. № 4. - P. 587-604.
56.   Meltzer H.Y. Dimensions of outcome with schizophrenia // Br J Psychiatry. -1992. - Vol. 160 [Suppl 17). - P. 46-53.
57.   Meltzer H.Y. Predictors of response to clozapine// Psychistr Ann. - 1996. - Vol. 26. - P. 385-389.
58.   Meltzer H.Y. The role of serotonin in schizophrenia and the place of serotonin-dop­amine antegonist antipsychotios // J Clin Psychopharmacol. -1995. - Vol. 15 [Suppl 1).-P. 2-3.
59.   Miller D.D., Fleming F„ Но/man 71., Perry PJ. Plasma clozapine concentrations as a predictor of clinical response: a follow-up study // J Clin Psychiatry. - 1994. - Vol. 55 (Suppl B].-P.117-121.
60.   Miller PJ., Hiley C.R. Anti-muscarinic properties of neuroleptics and drug-induced parkinsonism// Nature. - 1974. - Vol. 248. № 499. - P. 596-597.
61.   Nielsen J., Nielsen RE., Cornell C.U. Predictors of clozapine response in patients with treatment-refractory schizophrenia: results from a danish register study // J Clin Psychopharmacol. - 2012. - Vol. 32. № 5. - P. 678-683.
62.   Nimgeonker V.L., Zheng X.R., Brer JS„ LeLeo M„ Genguli R. 5-HT2 receptor gene lo­cus: association with schizophrenia or treatment response not detected // Psychistr Genet. - 1996. - Vol. 6. № 1. - P. 23-27.
63.   Nothen M.M., Reitschel M., Erdmann J. et al. Genetic variation of the 5-HT2A receptor and response to clozapine // Lancet. - 1995. - Vol. 346. № 8979. - P. 908-909.
64.   Olesen O.V., Thomsen K., Jensen P.N., Wulff C.H. et al. Clozapine serum levels and side effects during steady state treatment of schizophrenic patients: a crosssectional study// Psychopharmacology (Berl). - 1995. - Vol. 117. № 3. - P. 371-378.
65.   Owen R.R., Seake S.J., Marby D„ Dessein E.C., Cole J.O. Response to clozapine in chronic psychotic patients // Psychopharmacol Bull. - 1989. - Vol. 25. № 2. - P. 253-256.
66.   Ozdemir V., Masellls M„ Basils V. et al. Variability in response to clozapine: potential role of cytochrome P4501A2 and the dopamine D4 receptor gene // CNS Spectr. - 1999.-Vol. 4. №6.-P. 30-56.
67.   Perry PJ., Miller D.D., Arndt S.V., Cadoret RJ. Clozapine and norclozapine plasma con­centrations and clinical response of treatment-refractory schizophrenic patients // Am J Psychiatry. - 1991. - Vol. 148. № 10. - P. 231-235.
68.   Pickar D., Owen R.R., Litman RE., Hsiao J.K., Su TP. Predictors of clozapine response in schizophrenia // J Clin Psychiatry. - 1994. - Vol. 55(Suppl В]. - P. 129-132.
69.   Pickar D„ Owen R.R., Litman RE., Konicki £., Gutierrez ft, Rapaport M.H. Clinical and biologic response to clozapine in patients with schizophrenia. Crossover comparison with fluphenazine // Arch Gen Psychiatry. - 1992. - Vol. 49. № 5. - P. 345-353.
70.   Pickar D., Su TP., Weinberger DP., Coppola ft, Malhotra AX., Knable M.B., Lee K.S., Gorey J., Bartko J.J., Breier A., Hsiao J. Individual variation in D2 dopamine receptor occupancy in clozapine-treated patients // Am J Psychiatry. - 1996. - Vol. 153. № 12.-P. 1571-1578.
71.   Pirmohamed M„ Williams D„ Madden S„ Templeton E„ Park B.K. Metabolism and bioactivation of clozapine by human liver in vitro // J Pharmacol Exp Ther. — 1995. — Vol. 272. № 3. - P. 984-990.
72.   Potkin S.G., Вега В., Gulasekaram В., Costa J., Hayes S., Jin Y. et al. Plasma clozap­ine concentrations predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia // J Clin Psychiatry. - 1994. - Vol. 55(Suppl В). - P. 133-136.
73.   Potter W. Z., Ко G. N., Zhang L. D., Yan W. W. Clozapine in China: a review and preview of US/PRC collaboration // Psychopharmacology [Berl], - 1989. - Vol. 99[Suppl], - P. 87-91.
74.   Reedier T.J., Hinkelmenn K„ Wiedemann K. Variability of the in vivo metabolism of clozapine // Clin Neuropharmacol. - 2008. - Vol. 31. № 6. - P. 347-352.
75.   Rajkumar A.P., Poonkuzhali B„ Kurwilla A., SnVastava A., Jacob M„ Jacob K.S. Out­come definitions and clinical predictors influence phermacogenetic associations be­tween HTR3A gene polymorphisms and response to clozapine in patients with schizo­phrenia// Psychopharmacology (Berl). - 2012. - Vol. 224. № 3. - P. 441-449.
76.   Rao PA., Pickar D„ Gejman P.V., Ram A., Gershon EE., Gelernter J. Allelic variation of the D4 dopamine receptor [DRD4] gene does not predict response to clozapine// Psychiatry. - 1994. - Vol. 51. № 11. - P. 912-917.
77.   Rietschel M., Naber D., Fimmers R., Molter HJ., Propplne ft, Nothen M.M. Efficacy and side effects of clozapine not associated with variation in the 5-HT2C receptor// Neuroreport. - 1997. - Vol. 8. № 8. - P. 1999-2003.
78.   Rietschel M„ Naber D„ Oberlander H. et al. Efficacy and side-effects of clozapine: testing for association with allelic variation in the dopamine D4 receptor gene// Neuropsychopharmacology. - 1996. - Vol. 15. № 5. - P. 491-496.
79.   Risch S.C., Lewine R.R. J. Low cerebrospinal fluid homovanillic acid-5-hydroxyin-doleacetic acid ratio predicts clozapine efficacy: a replication // Arch Gen Psychia­try. - 1993. - Vol. 50. № 8. - P. 670.
80.   Rosenheck ft, Evans D„ Herz L. et al. How long to wait for a response to clozapine: a comparison of time course of response to clozapine and conventional antipsychotic medication in refractory schizophrenia // Schizophr Bull. -1999. - Vol. 25. № 4. - P. 709-719.
81.   Rosenheck R., Lawson W., Crayton J., Cramer J., Xu W., Thomas J., Stolar M., Char-ney D. Predictors of differential response to clozapine and haloperidol. Veterans Affairs Cooperative Study Group on Clozapine in Refractory Schizophrenia // Biol Psychiatry. - 1998. - Vol. 44. № 6. - P. 475-482.
82.   Sarafoff M„ Davis L„ Ruther E. Clozapine induced increase of human plasma norepi­nephrine // J Neural Transm. - 1979. - Vol. 46. № 2. - P. 175-180.
83.   Scharfetter J. Chaudhry HP., Hornik K. et al. Dopamine D3 receptor gene polymor­phism and response to clozapine in schizophrenic Pakistani patients // Eur Neurop- sychopharmacol. - 1998. - Vol. 10. № 1. - P. 17-20.
84.    Schulz E„ Fleischhaker C„ Clement H.W., Remschmidt H. Blood biogenic amines dur­ing clozapine treatment of early-onset schizophrenia // J Neural Transm. -1997. - Vol. 104. Na 10.-P.1077-1089.
85.   SchulzE., Fleischhaker C., RemschmidtHE. Correlated changes in symptoms and neu­rotransmitter indices during maintenance treatment with clozapine or conventional neuroleptics in adolescents and young adults with schizophrenia// J Child Adolesc Psychopharmacol. - 1996. - Vol. 6. Na 2. - P. 119-131.
86.    Shaikh S„ Collier DA., Kerwin R.W. et al. Dopamine D4 receptor subtypes and re­sponse to clozapine// Lancet. - 1993. - Vol. 341. Na 8837. - P. 116.
87.   Shaikh S„ Collier DA., Sham ft et al. Allelic association between a Ser9-Gly polymor­phism in the dopamine D3 receptor gene and schizophrenia // Hum Genet. -1996. - Vol. 97. №6.-P.714-719.
88.    Shaikh S„ Collier DA., Sham ft et al. Analysis of clozapine response and polymor­phisms of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) in schizophrenic patients // Am J Med Genet. - 1995. - Vol. 60. Na 6. - P. 541 -545.
89.    Sodhi ME., Arranz M.J., Curtis D. et al. Association between clozapine response and the alleleic variation in the 5-HT2C receptor gene // Neuroreport. - 1995. - Vol. 7. №1,-P.169-172.
90.    Spin a E, Avenoso A., Facciola G., Scordo M.G., Ancione M. et al. Relationship between plasma concentrations of clozapine and norclozapine and therapeutic response in patients with schizophrenia resistant to conventional neuroleptics // Psychophar­macology [Berl). - 2000. - Vol. 148. №1. - P. 83-89.
91.    Stahl S.M. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Ap­plications. -Cambridge University Press. - 2008.1096 p.
92.   Stern R.G., Kahn R.S., Davidson M„ Nora R.M., Davis K.L. Early response to clozapine in schizophrenia // Am J Psychiatry. - 1994. - Vol. 151. Ni 12. - P. 1817-1818.
93.   Sumiyoshi T„ Hasegawa M„ Jayathilake K„ Meltzer H.Y. Prediction of short-term changes in symptom severity by baseline plasma homovanillic acid levels in schizo­phrenic patients receiving clozapine // Psychiatry Res. -1997. - Vol. 69. № 2-3. - P. 113-121.
94.   Sumiyoshi T„ Roy A., Kim CP., Jayathilake K„ Lee MA., Sumiyoshi C„ Meltzer H.Y. Prediction of changes in memory performance by plasma homovanillic acid levels in clozapine-treated patients with schizophrenia// Psychopharmacology. - 2004. - Vol. 177. № 1-2,-P. 79-83.
95.   Tandon R. Neuropharmacologic basis for clozapine’s unique profile // Arch Gen Psy­chiatry. - 1993. - Vol. 50. № 2. - P. 158-159.
96.    Tugnait M„ Hawes E.M., McKay G„ Eichelbaum M„ Midha K.K. Characterization of the human hepatic cytochromes P450 involved in the in vitro oxidation of clozapine// Chem Biol Interact. - 1999. - Vol. 118. № 2. - P. 171-189.
97.   Umbricht D.S., Wirshing W.C., Wirshing DA., McMeniman M. et al. Clinical predic­tors of response to clozapine treatment in ambulatory patients with schizophrenia// J Clin Psychiatry. - 2002. - Vol. 63. № 5. - P. 420-424.
98.   Van der Weide J., Steijns LE„ van Weelden MJ. The effect of smoking and cyto­chrome P450 CYP1A2 genetic polymorphism on clozapine clearance and dose re­quirement// Pharmacogenetics. - 2003. - Vol. 13. №3. P. 169-172.
99.   Weiner DM., Meltzer H.Y., Veinbergs I., Donohue EM. et al. The role of M1 mus­carinic receptor agonism of N-desmethylclozapine in the unique clinical effects of clozapine// Psychopharmacology. - 2004. - Vol. 177. №1-2. - P. 207-216.
100.   Yu Y.W., Tsa/ SJ„ Lin CP., Hsu C.P., Yang K.H., Hong CJ. Serotonin-6 receptor variant (C267T) and clinical response to clozapine// Neuroreport. - 1999. - Vol. 16. №6.-P.1231-1233.
101.   Zarate CA., Tohen M., Baldessarini RJ. Clozapine in severe mood disorders // J Clin Psychiatry. - 1995. - Vol. 56. № 9. - P. 411-417.


Predictors of therapeutic efficacy of clozapine in schizophrenia: a review

Alfimov P.V., Oleneva E.V., Mosolov S.N.

Moscow Research Institute of Psychiatry Department of Therapy of Mental Disorders

SUMMARY: This paper presents a literature review on predictors and markers of therapeutic effect of clozapine, a potent dibenzodiazepine antipsychotic with a broad profile of receptor activity and significant anti-resistant qualities. An analysis of clinical, demographical, pharmacokinetic, neurochemical and genetic variables was conducted. Evidential categories were assigned to all variables. Several variables associated with clozapine response were identified as reliable: high initial severity of psychiatric symptoms and a high level of premorbid social functioning (positive predictors], smoking (negative predictor), clozapine plasma concentration > 350 ng/mL (positive marker], the initial low plasma HVA/HIAA ratio (positive predictor], age > 65 (negative predictor].

KEY WORDS: schizophrenia: treatment resistance: clozapine; biological markers; biological predictors; clinical predictors

CONTACT: Pavel Alfimov - pavelalfimov@yandex.ru