Входя на эту страницу, Вы подтверждаете, что являетесь  медицинским работником.

Поведенческие и антипсихотические эффекты холинергической терапии болезни Альцгеймера (сравнительное исследование)

1 Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦПЗ РАМН
2 Клиническая психиатрическая больница № 15 г. Москвы

(на правах рекламы)

РЕЗЮМЕ
Поведенческие и психопатологические расстройства сопровождают развитие болезни Альцгеймера (БА) на разных этапах её формирования. Эти расстройства создают членам семьи гораздо больше трудностей, чем недостаточность когнитивных функций и являются наиболее частой причиной госпитализации. Многие исследователи связывают появление поведенческих и психопатологических симптомов при деменции с недостаточностью холинергической системы. Применение у больных с БА холинергической терапии не только улучшает когнитивные функции, но и позитивно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и существенно сокращает использование психотропных средств для коррекции этих состояний.

Изучение клинической эффективности холинергической терапии (на моделях экселона и нейромедина) для лечения психотических и поведенческих расстройств у больных с различной тяжестью БА было проведено в трёх невыборочных группах больных (61 чел.). Пациенты 1-й группы получали антипсихотическую терапию и экселон, во 2-й – антипсихотическую терапию и нейромедин, в 3-й – только антипсихотическую терапию. В процессе терапии во всех группах отмечалась положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале Neuropsychiatric Inventory (NPI). При этом в группе больных, лечившихся экселоном, выявлены достоверные различия в динамике поведенческих и психотических расстройств по сравнению с группой получавшей нейромидин уже после 1 месяца терапии. К моменту окончания терапии динамика этих показателей у пациентов 1-й группы оказалась достоверно лучшей по сравнению как со 2-й, так и с 3-й группой. Достоверных различий по данным показателям между 2-й и 3-й группами выявлено не было. Следует отметить, что в процессе терапии, по мере улучшения состояния у части пациентов снижались дозы антипсихотиков, а некоторые пациенты совершенно прекратили приём этих лекарств.

Таким образом, присоединение экселона к стандартной методике лечения больных БА с психотическими расстройствами с помощью антипсихотической терапии оказывает благоприятное влияние на динамику поведенческих и психотических симптомов деменции, которые являются наиболее частыми причинами госпитализации. При сочетании антипсихотической терапии с ингибиторами АХЭ одновременно с коррекцией поведения улучшаются когнитивные функции больных БА, этот терапевтический эффект в наибольшей мере наблюдается у пациентов, получавших экселон. Применение только антипсихотической терапии, напротив, негативно влияет на когнитивные функции больных с БА и приводит тем самым к прогрессированию деменции, а также в меньшей степени (по сравнению с сочетанной терапией) редуцирует у этих больных поведенческие и психотические симптомы.

Болезнь Альцгеймера (БА) принадлежит к числу наиболее распространённых и тяжёлых по своим медико-социальным последствиям заболеваний позднего возраста. До недавнего времени основные усилия исследователей были направлены на коррекцию когнитивного дефицита при БА. За последнее десятилетие разработаны и нашли широкое применение в клинической практике медицинские препараты, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, специально направленные на лечение когнитивных нарушений, вызванных БА.

Кроме когнитивных нарушений у больных БА отмечаются различные поведенческие и психопатологические симптомы. Нарушения поведения создают членам семьи гораздо больше трудностей, чем недостаточность когнитивных функций и являются наиболее частой причиной госпитализации таких пациентов.

Поведенческие и психопатологические расстройства, сопровождают развитие БА на разных этапах её формирования. На начальных этапах заболевания у 92 % больных выявляется один из поведенческих или психотических симптомов, а у 80 % наблюдается сочетание двух и более симптомов (T. Hope et al., 1999). Эти симптомы не являются постоянными, длительное время могут флюктуировать, а риск их повторения достаточно высок.

Психотические нарушения при БА представлены бредовыми расстройствами и галлюцинациями, которые появляются на фоне деменции. Распространённость бредовых расстройств при кросс-секционных исследованиях колеблется от 40 до 65 %, галлюцинаций – от 10 до 20 % (J.K. Cooper et al., 1991; C. Ballard et al., 1996). Наиболее часто бредовые расстройства при БА представлены идеями воровства, преследования, неверности и ошибочной идентификацией членов семьи и домашнего местоположения. Они отличаются малой продуктивностью и однообразием, что обусловлено прогрессирующим слабоумием, на почве которого они возникают. Бредовые расстройства носят в основном интерпретативный характер, по мере углубления слабоумия они становятся всё более отрывочными, скудными и постепенно исчезают.

Из галлюцинаторных расстройств чаще встречаются зрительные, нежели слуховые галлюцинации: соответственно в 13 % и 10 % случаев (A. Burns et al., 1990). Галлюцинаторные состояния продолжаются короткое время, отличаются также рудиментарным, редуцированным характером. 

Депрессивные расстройства при БА обычно возникают в начале заболевания или могут предшествовать симптомам когнитивного снижения на протяжении нескольких лет (P. Chen et al., 1999). Лёгкие и умеренные депрессивные расстройства более распространены (10–30 %), чем тяжёлые депрессии (С.G. Lyketsos et al., 1997). Признаки сниженного настроения у пациентов с БА, часто сочетаются с социальной изоляцией, снижением аппетита, нарушениями сна, раздражительностью, ажитацией и тревогой. Они появляются на ранней стадии заболевания, когда есть понимание своей когнитивной несостоятельности. Депрессивные симптомы выявляются более чем у 30 % больных (C.G. Gottfries, 1997).

Из поведенческих симптомов наиболее часто наблюдаются апатия, агрессия, беспокойство и раздражительность. Одно из наиболее частых проявлений собственно поведенческих нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера – апатия и отсутствие мотиваций (M.S. Mega et al., 1996). Апатия проявляется потерей интереса к повседневной деятельности, увлечениям или социальным обязанностям. При деменции развитие апатии связывают со снижением мозгового кровотока и метаболизма глюкозы в срединных отделах лобных долей (A.H. Craig et al., 1996). Проявления апатии хорошо поддаются терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы (J.L. Cummings, 2000).

Агрессия представляет собой комплекс симптомов, которые приводят к наиболее частым обращениям к психиатрам. Агрессивные симптомы подразделяются на физическую и вербальную агрессию. Признаки физической агрессии включают: удары, толчки, щипки, пинки и т. п., проявления вербальной агрессии – крики, проклятья, словесные оскорбления и т. п. Агрессия наблюдается у 70 % больных БА и связана с более поздним началом деменции и выраженным когнитивным снижением (R.E. Tractenberg et al., 2002).

Биологические механизмы, связывающие когнитивные и поведенческие нарушения у больных с деменцией до сих пор остаются предметом обсуждения. Предполагается, что холинергический дефицит, помимо когнитивного снижения, влияет и на развитие поведенческих и психопатологических симптомов у пациентов с БА. По данным J.L. Cummings (2000), поведенческие симптомы выражены у больных с более серьёзным холинергическим дефицитом. При БА психопатологические симптомы возникают при приёме антихолинергических препаратов. Так, например, снижение когнитивных функций и бредовые расстройства развиваются при приёме атропина (J.L. Cummings, C. Beck, 1998). T. Sunderland и соавт. (1987) отметил, что при внутривенном введении антихолинергического препарата скополамина больные БА становились возбуждёнными, а альтернативное использование холинергических препаратов снимало это возбуждение. D.G. Gorman и соавт. (1993) в простом слепом перекрёстном исследовании сравнил влияние физостигмина и галоперидола на поведенческие симптомы у больных БА и выявил, что оба препарата достоверно уменьшали возбуждение у больных.

Таким образом, многие исследователи связывают появление поведенческих и психопатологических симптомов при деменции с недостаточностью холинергической системы.

В последнее время появились исследования о влиянии ингибиторов АХЭ и других холинергических агентов на поведенческие расстройства при болезни Альцгеймера. Известно, что первое поколение этих препаратов (физостигмин, такрин) и препараты нового поколения, такие как донепезил (арисепт), ривастигмин (экселон), галантамин (реминил) несомненно улучшают когнитивные функции у таких больных. Однако, по мнению J.L. Cummings и D.L. Kaufer (1996), холинергическая терапия может обладать и психотропной активностью, что объясняют воздействием на паралимбические структуры лобных и височных долей мозга. Установлено, что ингибиторы АХЭ, так же как и ксаномелин – агонист холинергических мускариновых рецепторов, уменьшают поведенческие расстройства при болезни Альцгеймера, в том числе, апатию, ажитацию, а частично и психотические симптомы (J.L. Cummings, D.L. Kaufer 1996).

Улучшение поведенческих и психотических расстройств (расторможенность, тревога и галлюцинации) было выявлено также в процессе терапии такрином, применявшимся в суточных дозах от 40 до 160 мг (D.I. Kaufer, J.L. Cummings, 1995; M.A. Raskind et al., 1997).

В открытом исследовании 86 пациентов БА, M.S. Mega и соавт. (1999) оценили профиль поведенческих симптомов для двух групп пациентов, респондеров и нереспондеров. Пациенты, которые ответили на терапию донепезилом, имели более выраженные бредовые симптомы, ажитацию, депрессию, беспокойство, апатию и раздражительность. Исследователи сделали выводы, что пациенты с более серьёзными поведенческими расстройствами, более вероятно, дадут положительный ответ на терапию донепезилом.

По данным J.R. Shua-Halm и соавт. (2002) лечение ривастигмином пациентов с тяжёлой стадией болезни Альцгеймера сопровождалось уменьшением поведенческих расстройств и возбуждения, что позволило в 73 % случаев отменить антипсихотические препараты, которые пациенты получали одновременно с ривастигмином.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с БА, получавших ривастигмин в дозах от 6 до 12 мг/сут, отмечалось достоверное уменьшение депрессивных расстройств по сравнению с группой плацебо (M. Rosler et al., 1998). А в последующем двухлетнем открытом исследовании было установлено, что психопатологические расстройства продолжали редуцироваться на протяжении года. Было отмечено достоверное улучшение настроения, по сравнению с началом терапии, к 52 и 104 неделям терапии и достоверное уменьшение галлюцинаций к 52-й неделе терапии.

В открытом исследовании была изучена терапевтическая эффективность галантамина у 22 пациентов БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции, в частности, в отношении психотических и поведенческих симптомов (С.И. Гаврилова и соавт., 2005). Анализ терапевтической динамики различных психотических и поведенческих симптомов в группе пациентов с исходной умеренной или значительной выраженностью этих нарушений показал, что уже к окончанию 2-го месяца лечения галантамином достоверно убывает тяжесть бредовых и аффективных расстройств, агрессивности, нарушений суточного ритма «сон–бодрствование», а также тревожных и фобических расстройств. Результаты лечения оставались достоверно положительными по сравнению с исходной оценкой вплоть до окончания 8-недельного курса лечения. После завершения терапии галантамином лишь у 14 % больных сохранилась необходимость в приёме нейролептиков, а у 28 % пациентов – антидепрессантов.

Таким образом, проведённые исследования свидетельствуют о том, что применение у пациентов с БА холинергической терапии не только улучшает когнитивные функции, но и позитивно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и существенно сокращает использование психотропных средств необходимых для коррекции этих состояний, а в ряде случаев позволяет полностью отказаться от их приёма.

В Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН было проведено сравнительное изучение клинической эффективности холинергической терапии (на моделях экселона и нейромедина) для лечения психотических и поведенческих расстройств у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Клиническое исследование выполнялось как простое, открытое в трёх невыборочных группах больных (61 чел.) с различной тяжестью БА. Все пациенты имели поведенческие или психотические расстройства, в связи с чем они находились на стационарном лечении в женском геронтопсихиатрическом отделении ПКБ № 15 г. Москвы. Пациенты 1-й группы получали экселон в сочетании с антипсихотической терапией, во 2-й – нейромедин в сочетании с антипсихотической терапией, в 3-й – только антипсихотическую терапию. Распределение больных по группам, в зависимости от тяжести деменции и результатов выполнения психометрических тестов представлено в таблице 1.

Не было установлено достоверных различий между исследуемыми группами ни по тяжести когнитивных нарушений, ни по выраженности психотических и поведенческих расстройств. Все пациенты, участвующие в исследовании оценивались на протяжении 6 месяцев (до начала терапии, через 1 месяц и через 6 месяцев). Для оценки когнитивных нарушений использовалась шкала ADAS-cog, а оценка поведенческих и психотических расстройств проводилась по шкале Neuropsychiatric Inventory (NPI).

Пациенты 1-й группы получали патогенетическую терапию экселоном в дозе 6 мг/сутки, пациенты 2-й группы – нейромидином в дозе 60 мг/сутки, а пациентам 3-й группы никакой патогенетической терапии не назначали. Так как в исследуемой когорте у всех пациентов были достаточно выражены поведенческие и психотические расстройства, большинство больных получали и антипсихотическую терапию. Так в 1-й и 2-й группах соответственно только 2 и 3 пациента не получали никакой дополнительной терапии, кроме холинергической. Остальные пациенты принимали атипичные антипсихотики и нейролептики. В 1-й группе 7 человек получали атипичные антипсихотики (сероквель и рисполепт) и 11 пациентов принимали типичные нейролептики (тиапридал, сонапакс, галоперидол, пропазин и хлорпротиксен). Во 2-й группе атипичные антипсихотики принимали 4 пациента (сероквель и зипрекса) и 14 больных получали традиционные нейролептики (тиапридал, галоперидол, хлорпротиксен, сонапакс и клопиксол). В 3-й (контрольной) группе все больные получали антипсихотическую терапию: 7 – атипичные антипсихотики (сероквель и рисполепт) и 13 – нейролептики (тиапридал, галоперидол, пропазин и хлорпротиксен).

До начала терапии поведенческие нарушения, оцениваемые по шкале NPI, во всех группах были очень выражены. В 1-й группе больных наиболее часто наблюдалось аберрантное моторное поведение и раздражительность (80 % случаев), агрессия и тревога проявлялись у 65 % больных, бредовые расстройства и расторможенность – у 55 %, депрессивные расстройства и апатия – у 35 % и галлюцинации – у 30 % больных (рис. 1). Во 2-й группе бредовые расстройства и агрессия выявлялись у 52,4 % больных, галлюцинации – у 9,53 %, из поведенческих нарушений чаще всего отмечалась тревога (76,2 %), аберрантное моторное поведение (66,7 %) и раздражительность (61,9 %), депрессивные расстройства и расторможенность отмечались у 42,9 %, а апатия – у 28,6 % больных. В 3-й группе наиболее часто встречалась тревога (85 %), аберрантное моторное поведение (80 %), расторможенность (80 %) и раздражительность (65 %), депрессивная симптоматика была у 55 % пациентов, апатия – у 30 % больных. Меньше чем у половины больных (по 45 %) отмечались бредовые расстройства и агрессия и у четверти пациентов наблюдались галлюцинации (25 %).

Таким образом, психотические расстройства и агрессия в поведении чаще наблюдалась в группах, получавших патогенетическую терапию, тревожно-депрессивный спектр поведенческих расстройств – в контрольной группе.

В процессе терапии во всех группах отмечается положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале NPI (рис. 2). При этом в группе больных, лечившихся экселоном, выявлены достоверные различия в динамике поведенческих и психотических расстройств по сравнению с группой, получавшей нейромидин, уже после 1 месяца терапии. К моменту окончания терапии динамика этих показателей у пациентов 1-й группы оказалась достоверно лучшей по сравнению как со 2-й, так и с 3-й группой. Достоверных различий по данным показателям между 2-й и 3-й группой выявлено не было.

Анализ отдельных групп симптомов, оценивавшихся по шкале NPI показал, что в 1-й группе больных редукция как психотических симптомов, так и поведенческих нарушений, составила около 90 % (рис. 3). Во 2-й группе положительная динамика в отношении большинства симптомов колебалась от 70 до 80 %, исключение составили только апатические расстройства на которые терапия нейромидином никакого влияния не оказала.

В 3-й группе пациентов, не получавших патогенетической терапии, редукция психотических расстройств, депрессивных симптомов и агрессивного поведения была в пределах 60–70 %, другие поведенческие расстройства, такие как тревога, аберрантное моторное поведение, расторможенность, редуцировались менее чем на 50 %. Кроме того не отмечалось положительной динамики в отношении симптомов раздражительности, а апатическая симптоматика к моменту окончания исследования заметно возросла (на 104 %) по сравнению с оценками к началу терапии (см. рис. 3).

Следует отметить, что в процессе терапии по мере улучшения состояния у части пациентов снижались дозы антипсихотиков, а некоторые пациенты совершенно прекратили приём этих лекарств. Так, в 1-й и 2-й группах доза антипсихотиков была снижена у 6 пациентов после 1 месяца терапии, а в 3-й группе – только у 2 больных. К моменту окончания исследования прекратили приём антипсихотиков в 1-й и 3-й группах по 3 больных, а во 2-й – 2 пациента.

Необходимо особо подчеркнуть, что при применении холинергической терапии не было отмечено ухудшения когнитивного функционирования больных (по шкале ADAS-cog) ни в 1-й, ни во 2-й группах. Наоборот, по мере редукции психотических и поведенческих симптомов показатели нарушения когнитивного функционирования достоверно уменьшались (рис. 4). В отличие от пациентов 1-й и 2-й групп, у больных 3-й группы показатели когнитивного функционирования достоверно ухудшились. Следует отметить, что нарушения когнитивного функционирования после терапии, включавшей экселон, уменьшились в большей мере, нежели у больных, лечившихся нейромедином (соответственно на 6,9 и 4,1 балла), однако эти различия не достигли уровня статистической достоверности. Возможно, это связано с тем, что в данном исследовании пациенты получали экселон в дозах не превышавших 6 мг/сут, что по всей видимости не может считаться оптимальной дозировкой. По-видимому, у части пациентов могли быть достигнуты более высокие дозы. Учитывая дозозависимый характер экселона при достижении максимально переносимых терапевтических доз препарата (т. е. 9 и 12 мг/сут), может быть достигнут ещё более высокий эффект в отношении когнитивных функций.

Таким образом, назначение экселона у пациентов с психотическими расстройствами при БА оправдано и оказывает благоприятное влияние на динамику поведенческих и психотических симптомов деменции.

При сочетании антипсихотической терапии с ингибиторами АХЭ одновременно с коррекцией поведения улучшаются когнитивные функции больных БА, этот терапевтический эффект в наибольшей мере наблюдается у пациентов, получавших экселон. Применение только антипсихотической терапии, напротив, негативно влияет на когнитивные функции больных с БА и приводит тем самым к прогрессированию деменции, а также в меньшей степени (по сравнению с сочетанной терапией) редуцирует у этих больных поведенческие и психотические симптомы.

Литература

1. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Новые возможности холинергической терапии болезни Альцгеймера // Психиатрия. 2005; 2: 39–47.
2. Ballard C., Saad K., Patel A. et al. The prevalence and phenomenology of psychotic symptoms in dementia sufferers // Int .J Geriatr. Psychiatry. 1996; 10: 477–485.
3. Burns A., Jacoby R., Levy R. Psychiatric phenomena in Alzheimer’s disease // Br. J. of Psychiat. 1990; 157: 72–94.
4. Chen P., Ganguli M., Mulsant B.H. et al. The temporal relationship between depressive symptoms and dementia // Arch Gen Psychiatry. 1999; 56: 261–266.
5. Cooper J.K, Mingas D., Verma M., et al: Psychotic symptoms in Alzheimer’s disease // Int. J Geriatr. Psychiatry. 1991; 6: 721–726.
6. Craig A.H., Cummings J.L., Fairbanks L. et al. Cerebral blood flow correlates of apathy in Alzheimer disease // Arch. Neurol. 1996; 53: 1116–1120.
7. Cummings J.L., Kaufer D.L. Neuropsychiatric aspects of Alzheimer’s disease: the cholinergic hipothesis revisited // Neurology. 1996; 47: 876–883.
8. Cummings J.L., Beck C. The cholinergic hypothesis of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 1998; 6: 64–S78.
9. Cummings J.L. Cholinesterase inhibitors: Anew class of psychotropic compounds // Am J. Psychiatry. 2000; 157: 4–15.
10. Gorman D.G., Read S., Cummings J.L. Cholinergic therapy of behavioral disturbances in Alzheimer’s disease // Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 1993; 6: 229–234.
11. Gottfries C.G. Depression and Alzheimer's disease // In: Robert E., Becker E., Ezio Giacobini E. et al. (eds.): Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy. - Boston, MA, 1997, P.495-499.
12. Hope T., Keene J., Fairburn C.G., Jacoby R., McShane R. Natural history of behavioral changes and psychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: A longitudinal study. // Br J Psychiatry. 1999; 174: 39–44.
13. Kaufer D.I., Cummings J.L. Response of behavioural symptoms in Alzheimer’s disease to tacrine [abstract] // J Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1995; 7: 397.
14. Lyketsos C.G., Steele C., Baker L., et al. Major and minor depression in Alzheimer’s disease:Prevalence and impact // J Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1997; 9: 556–561.
15. Mega MS, Materman DM, O’Connor S, et al: The spectrum of behavioral responses to cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer disease // Arch. Neurol. 1999; 56: 1388–1393.
16. Raskind M.A., Sadowsky C.H., Sigmund W.R., Beitler P.J., Auster S.B. Effects of tacrine on language, praxis and noncognitive behavioural problems in Alzheimer’s disease // Arch. Neurol. 1997: 54: 836–840.
17. Rosler M., Retz W., Retz-Junginger P., DennlerH.J. Effects of two-year treatment with the cholinesterase inhibitor rivastigmine on behavioural symptoms in Alzheimer’s disease // Behav. Neurol. 1998; 11: 211–216.
18. Sunderland T., Tariot P.N., Cohen R.M., et al. Anticholinergic sensitivity in patients with dementia of the Alzheimer’s type and age matched controls // Arch. Gen.Psychiatry. 1987; 44: 418–426.
19. Tractenberg R.E., Weiner M.F., Thal L.J. Estimating the prevalence of agitation of community-dwelling persons with Alzheimer’s disease // J Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2002; 14: 11–18.