Входя на эту страницу, Вы подтверждаете, что являетесь  медицинским работником.

Корректоры нейролептической экстрапирамидной симптоматики и когнитивные расстройства при шизофрении

Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра психиатрии и наркологии

РЕЗЮМЕ: В статье рассматривается проблема применения корректоров экстрапирамидных побочных эффектов нейролептической терапии - антихолинергических препаратов - и их влияние на когнитивное функционирование пациентов. Приводится обзор литературы, посвященной последствиям отмены корректоров. Представлены результаты собственного исследования когнитивного функционирования у 31 больного параноидной шизофренией (F20.0) и влияния применения тригексифенидила на когнитивные функции. У больных параноидной шизофренией выявлены нарушения зрительно-моторной кратко- и долговременной памяти, снижение исполнительских способностей и парамнестические расстройства. Наличие экстрапирамидной симптоматики (ЭПС) ухудшает отдельные показатели когнитивного функционирования больных параноидной шизофренией, что обусловливает необходимость их коррекции с помощью тригексифенидила. Делается заключение о целесообразности преимущественного применения антипсихотиков второго поколения и купирования ЭПС кратким курсом корректора с переходом к приему антипсихотика с лучшей переносимостью у данного пациента.

КОНТАКТ: petrova_nn@mail.ru

Известно, что при применении антипсихотиков первого поколения (АПП) развитие экстрапирамид­ной симптоматики (ЭПС) наблюдается более чем в 60 % случаев вследствие блокады дофаминергической нейропередачи в нигростриальной систе­ме [1, 2]. ЭПС снижает качество жизни пациентов, их трудовую и социальную активность, приводит к когнитивным нарушениям - как моторным, так и связанным c восприятием и переработкой инфор­мации [3-6]. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии показали, что эффективность антипсихотиков обеспечивается при условии блокады 60...80 % дофаминергических рецепторов 2-го типа («терапевтическое окно») и что их блокада свыше 80 % приводит к повышенному ри­ску ЭПС [7-10]. Меньший риск ЭПС при применении некоторых современных антипсихотиков (клозапина, оланзапина, зипрасидона) может отражать их боль­шее сродство к серотониновым рецепторам 2А-типа по сравнению с 02-рецепторами [11, 12].

Антихолинергические средства (АС), применяе­мые для купирования ЭПС, вызванных нейролептика­ми, сами имеют такие нежелательные эффекты, как сухость во рту, ксерофтальмия, нарушение зрения, задержка мочеиспускания, запоры, покраснение кожи, половая дисфункция и когнитивные наруше­ния, могут вызывать эйфорию и психозы. Соглаше­ние медицинского сообщества (консенсус ВОЗ) не рекомендует применять корректоры с целью профи­лактики ЭПС [13].

АПП вызывают повышение активности холинергических интернейронов в полосатом теле, что коррелирует с развитием ЭПС. При их длительном приеме холинергическая передача становится ниже изначального уровня, что соответствует появлению поздней дискинезии [14]. Это объясняет то, что при­менение АС в первое время снижает ЭПС, вызванную приемом антипсихотиков, но эффективность коррек­торов исчезает при развитии поздней дискинезии.

Открыт вопрос о том, как АС влияют на когнитив­ные функции пациентов, поскольку холинергические интернейроны полосатого тела, активность которых снижают корректоры, участвуют в обеспечении долговременной потенциации (и, тем самым, процессов синаптической пластичности, приспособления и об­учения) и играют важную роль в процедурной памя­ти [15].

Отмечено, что ЭПС, развивающиеся при прие­ме АПП, значительно нарушают нейрокогнитивные функции [16, 17]. В то же время прием АС в качестве корректоров нейролептических ЭПС ухудшает ког­нитивное функционирование, в том числе кратков­ременную память и обучаемость [16-26]. Сравнение влияния сочетанной терапии галоперидолом с АС и антипсихотиков второго поколения (АВП) на когнитивное функционирование пациентов с шизофре­нией показало значимое преимущество последних лишь по отношению к высоким дозам галоперидола (в среднем 27 мг/сут) [27]. Отчетливых преимуществ АВП в отношении когнитивных функций по сравне­нию с более низкими (5,0...5,5 мг) дозами галопери­дола найдено не было [28-30]. По-видимому, когни­тивный дефицит, обусловленный шизофреническим процессом, имеет более существенное значение, чем различия в выраженности когнитивных наруше­ний, связанные с применением антипсихотиков раз­ных классов [29].

Рекомендовано избегать длительного примене­ния АС, а их отмена может привести к уменьшению симптомов поздней дискинезии и улучшению когни­тивного функционирования больных [31]. Отмечена обратимость негативного влияния тригексифенидила на когнитивные функции [32].

В литературе имеются исследования различных АС, применяемых для коррекции нейролептиче­ских ЭПС. Бипериден по сравнению с тригексифенидилом вызывает меньше периферических анти­холинергических побочных эффектов [33], а также расстройств памяти и внимания [34]. У пациентов, принимавших гликопирролат, показатели MMSE остались неизменными, а у больных, получавших бипериден, значительно снизились [35]. Отмена биперидена сопровождалась улучшением показателей внимания, скорости обработки информации, качест­ва жизни и общего балла PANSS [36]. Обнаружено, что по сравнению с АС когнитивные функции у здоро­вых и больных шизофренией при лечении амантадином сохраняются более длительно [37]. В целом, хотя АС и не меняют специфическую фармакологическую активность антипсихотика в плазме [38], они сами обладают побочными эффектами [39]. Предпочтение рекомендуют отдавать АВП, реже вызывающим ЭПС, сопровождающуюся нарушением когнитивного функционирования больных [3, 40, 41]. В задачи настоящего исследования входило из­учение особенностей когнитивного функциониро­вания больных параноидной шизофренией и анализ влияния применения тригексифенидила на когнитив­ные функции.

Материал и методы


Был обследован 31 больной параноидной шизофренией (F20.0 по МКБ-10) (средний возраст составил 28,14 ± 6,37 лет), из них 32,3 % пациентов были жен­ского пола. Возраст начала заболевания составил 23,75 ± 7,43 лет, в анамнезе имелось от 1 до 5 госпитализаций. Все больные имели законченное среднее образование, причем 8 имели высшее, а 11 - сред­нее специальное образование.

Критериями включения были: диагноз - парано­идная шизофрения (F20.0 по МКБ-10), возраст от 18 до 55 лет, наличие образования не ниже средне­го уровня. Критериями исключения явилось наличие органического поражения головного мозга и/или за­висимости от психоактивных веществ.

Наиболее часто пациенты получали комбиниро­ванную терапию антипсихотиками: из АПП назначал­ся галоперидол (в дозе 10...30 мг/сут), а среди АВП преобладал прием клозапина (50.300 мг/сут) и рисперидона (4.6 мг/сут). 23 пациента (74,2 %) полу­чали АС (тригексифенидил в дозе 2.6 мг/сут).

Исследование когнитивных функций осуществ­лялось на этапе становления лекарственной ре­миссии с помощью методики «Комплексная фигура Рея - Остеррита» [34]. Для интерпретации результа­тов использовалась Бостонская система качествен­ной оценки «Фигуры Рея». Ее суммарные показатели дают возможность оценить зрительную память, зри­тельно-конструктивные способности, исполнитель­ские функции.

Первичные данные были обработаны с помо­щью статистических методов: программа Microsoft Excel 2007, пакет статистических программ SPSS («Statistical Package for the Social Sciences»), версия 20.0. Использованы методы описательной статисти­ки для оценки различий между независимыми вы­борками - U-критерий Манна - Уитни (U), критерий Краскала- Уоллиса (достоверными было принято считать данные при р < 0,05).

Результаты


У обследованных пациентов было обнаруже­но снижение кратковременной и долговременной зрительно-моторной памяти: суммарная оцен­ка наличия и точности элементов фигуры в за­даче немедленного воспроизведения составила 30,62 ± 13,63 балла (при норме от 40 баллов и мак­симуме в 100 баллов) и 27,81 ± 14,07 баллов при от­ставленном воспоминании. Данное снижение про­исходило преимущественно за счет показателей «Наличие образующих элементов» (32,19 ± 39,60 и 35,86±42,25 баллов на втором и третьем этапе) и «Наличие кластеров» (второстепенных элемен­тов) (23,48 ± 26,34 и 21,76 ± 27,19 баллов), а также снижения точности воспроизведения кластеров (36,52 ± 36,32 и 25,81 ± 30,78 баллов).

Следует отметить, что динамика показателей зрительно-конструктивной памяти была хуже на этапе немедленного воспроизведения: больные «сохраня­ли» информацию на 32,76 ± 14,36 из 100 баллов, что ниже нормы, а на этапе отставленного воспроизве­дения, отражающего долговременную память, объем сохранения составил 47,14 ± 17,57 баллов.

Показатель «Организация», отражающий способ­ность к планированию, выбору и контролю последо­вательности действий, логику, стиль когнитивной де­ятельности в виде фрагментарного или целостного характера ее регуляции, находился на границе нормы: 40,86 ± 13,07 балла. Планирование было существенно нарушено лишь у четырех больных из обследованной группы и в среднем составило 50,43 ± 29,22 баллов.

Значимые, множественные конфабуляторные дополнения возникали уже при немедленном воспроизведении у 41,9 % пациентов и присутствовали в рисунках 58,1 % больных на этапе отставленного воспроизведения.

На этапе копирования у части пациентов прослеживалось излишнее увеличение размеров фигуры, что связывают с нарушениями планирования, повышенной импульсивностью: вертикального - 32,3 %, горизонтального - 51,6 % случаев.

У всех пациентов, не получавших корректор, показатель аккуратности находился в пределах нормы (р =0 ,042). Из 23 больных, принимавших тригексифе­нидил, у 8 (34,8 %) аккуратность была снижена, что могло быть связано с наличием не до конца купиро­ванного тремора либо недостатка мотивации к вы­полнению задания.

Редукция размеров рисунка при немедленном воспроизведении статистически значимо чаще (р = 0,042) встречалась у не принимавших коррек­тор пациентов (у половины пациентов рисунок был сильно уменьшен, средний показатель составил 50,17 ± 54,59 балла), в то время как в группе больных, получавших тригексифенидил, лишь у 3 из 23 были отмечены такие нарушения (87,73 ± 32,37 баллов). Уменьшение размеров фигуры связывают с пораже­нием базального ганглия или наличием лекарствен­ного паркинсонизма [42]. Это, вероятно, свидетель­ствует о том, что у части больных группы сравнения имелась не диагностированная ЭПС.

Обсуждение


Проведенное нами исследование было пилотным, его дизайн не предполагал рандомизации и наличия сопоставимых по клинико-демографическим показа­телям групп сравнения. Это не позволяет оценивать результаты исследования с точки зрения доказатель­ной медицины. Полученные данные требуют уточне­ния в дальнейшем методологически строго сплани­рованном исследовании. Тем не менее результаты настоящего исследования представляются заслужи­вающими внимания, поскольку вносят определенный вклад в понимание когнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией и могут способствовать индивидуализации и повышению эффективности лечения. Продемонстрированы нарушения зритель­но-моторной кратко- и долговременной памяти, снижение исполнительских способностей и парамнестические расстройства у больных параноидной шизофренией и осуществлен анализ структуры этих расстройств. Впервые с помощью методики «Ком­плексная фигура Рея - Остеррита» с использованием Бостонской системы качественной оценки «Фигуры Рея» исследованы когнитивные функции больных в зависимости от наличия ЭПС и применения АС. По­казано, что наличие ЭПС ухудшает отдельные показа­тели когнитивного функционирования больных пара­ноидной шизофренией. Обобщая данные литературы и нашего исследования, можно сделать заключение о целесообразности более широкого применения при лечении шизофрении антипсихотиков новой ге­нерации, а при возникновении ЭПС купировать ее кратким курсом АС с переходом к приему антипсихотика с лучшей переносимостью.

 

Список литературы

1. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. - М.: Восток, 1996. - 288 с.
2. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств / пер. с англ. под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2006. - 415 с.
3. Kim J.H., Byun H.J. Non-motor cognitive-perceptual dysfunction associated with drug-induced parkinsonism // Hum Psychopharmacol. - 2009. - No. 24 (2). - P. 129-133.
4. Kim J.H., Kim S.Y., Byun H.J. Subjective cognitive dysfunction associated with drug- induced parkinsonism in schizophrenia // Parkinsonism Relat Disord. - 2008. - No 14 (3). - P. 239-242.
5. Ветохина Т.Н., Федорова Н.В., Воронина Е.Ф. Особенности клинических проявлений и течения нейролептического паркинсонизма и подходы к его коррекции // Пси­хиатрия и психофармакотерапия. - 2006. - Т. 8. - № 1. - С. 34-39.
6. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: клиническое руководство / пер. с англ. под общ. ред. С.Н. Мосолова. - М., 2008. - 192 с.
7. Карлсон А., Лекрубье И. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении: руководст­во для врачей / под ред. С.Н. Мосолова. - Лондон, 2004. - С. 14-49.
8.Farde L., Nordstrom A.L., Wiesael F.A., Pauli S., Halldin C., Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side ef­fects // Arch Gen. Psychiatry. - 1992. - No 49. - P. 538-544.
9. Kapur S., Zipursky R., Jones C., Remington G., Houle S. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first- episode schizophrenia // Am J Psychiatry. - 2000. - No 157. - P. 514-520.
10. Baldessarini R.J., Tarazi F.I. Brain dopamine receptors: a primer on their current sta­tus, basic and clinical // Harv Rev Psychiatry. - 1996. - No 3. - P. 301-325.
11. Roth B.L., Meltzer H.Y. The role of serotonin in schizophrenia. In: Bloom F.E., Kup- fer D.J., eds. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. - New York: Raven Press. - 1995. - P. 1215-1227.
12. Meltzer H.Y. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs // Neuropsychop­harmacology: the fifth generation of progress / K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle, C. Nemeroff, editors. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - P. 819-833.
13. World Health Organization. Prophylactic use of anticholinergics in patients on long­term neuroleptic treatment. A consensus statement // Br J Psychiatry. - 1990. - No 156. - P. 412.
14. Miller R., Chouinard G. Loss of striatal cholinergic neurons as a basis for tardive and L-dopa-induced dyskinesias, neuroleptic-induced supersensitivity psychosis and re­fractory schizophrenia // Biol Psychiatry. - 1993. - No 34 (10). - P. 713-738.
15. Kitabatake Y., Hikida T., Watanabe D., Pastan I., Nakanishi S. Impairment of reward- related learning by cholinergic cell ablation in the striatum // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - No 100 (13). - P. 7965-7970.
16. Kane J.M. Management issues in schizophrenia. - London: Martin Dunitz Ltd., 2000. -86 p.
17. McGurk S.R. The central cholinergic system and cognitive dysfunction in schizophre­nia // McGurk S.R., Powchik P. Cognition in Schizophrenia / Ed. by T. Sharma, Ph. Har­vey. - New York: Oxford University Press, 2000. - P. 266-285.
18. Patamianos G., Kellett J.M. Anticholinergic drugs and memory: the effects of benzhexol on memory in a group of geriatric patients // Br J Psychiatry. - 1982. - No 140. - P. 470-472.
19. Green M.F. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? // Am J Psychiat. - 1997. - Vol. 154. - P. 799-804.
20. Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Шизофрения и когнитивный дефицит // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. - Т. 3, № 6. - С. 202-204.
21. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. - М.: Новый цвет, 2001. - 238 с.
22. Galletly C.A., Field C.D. Learning and memory impairment with benzhexol // Aust N Z J Psychiatry. - 1987. - No 21 (4). - P. 612-614.
23. Seidman L.J., Pepple J.R., Faraone S.V., Kremen W.S., Green A.I., Brown W.A., Tsu- ang M.T. Neuropsychological performance in chronic schizophrenia in response to neuroleptic dose reduction // Biol Psychiatry. - 1993. - No 33 (8-9). - P. 575-584.
24. Spohn H.E., Strauss M.E., 1989 Relation of neuroleptic and anticholinergic medication to cognitive functions in schizophrenia // J Abnorm Psychol. - 1989. - No 98 (4). - P. 367-380.
25. Strauss M.E., Reynolds K.S., Jayaram G., Tune L.E. Effects of anticholinergic medication on memory in schizophrenia // Schizophr Res. - 1990. - No 3 (2). - P. 127-129.
26. Tune L.E., Strauss M.E., Lew M.F., Breitlinger E., Coyle J.T. Serum levels of anticholin­ergic drugs and impaired recent memory in chronic schizophrenic patients // Am J Psychiatry. - 1982. - No 139 (11). - P. 1460-1462.
27. Harvey P.D., Keefe R.S.E. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment // Am J Psychiatry. - 2001. - No 158. - P. 176-184.
28. Bilder R.M., Goldman R.S., Volavka J., Czobor P., Hoptman M., Sheitman B., et al. Neu­rocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder // Am J Psychiatry. - 2002. - No 159. - P. 1018-1028.
29. Keefe R.S., Seidman L.J., Christensen B.K., Hamer R.M., Sharma T., Sitskoorn M.M., et al. Comparative effect of atypical and conventional antipsychotic drugs on neurocognition in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olan­zapine versus low doses of haloperidol // Am J Psychiatry. - 2004. - No 161. - P. 985-995.
30. Green M.F., Marder S.R., Glynn S.M., McGurk S.R., Wirshing W.C., Wirshing D.A. et al. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: a two-year comparison with risperidone // Biol Psychiatry. - 2002. - No 51. - P. 972-978.
31. Desmarais J.E., Beauclair L., Margolese H.C. Anticholinergics in the era of atypical an- tipsychotics: short-term or long-term treatment? // J Psychopharmacol. - 2012. - No 26 (9). - P. 1167-1174.
32. Kajimura N., Mizuki Y., Kai S., Suetsugi M., Yamada M., Okuma T. Memory and cognitive impairments in a case of long-term trihexyphenidyl abuse // Pharmacopsychiatry. - 1993. - No 26 (2). - P. 59-62.
33. Avissar S., Schreiber G. Muscarinic receptor subclassification and G-proteins: significance for lithium action in affective disorders and for the treatment of ex­trapyramidal side effects of neuroleptics // Biolog Psychiat. - 1989. - No 26. - P. 113-130.
34. Аведисова А.С., Бородин В.И., Чахава В.О. Акинетон или Циклодол? Научно обоснованный выбор // Рос. психиатр. журн. - 1998. - № 6. - C. 4-7.
35. Liang C.S., Ho P.S., Shen L.J., Lee W.K., Yang F.W., Chiang K.T. Comparison of the efficacy and impact on cognition of glycopyrrolate and biperiden for clozapine-induced sialorrhea in schizophrenic patients: a randomized, double-blind, crossover study // Schizophr Res. - 2010. - No 119 (1-3). - P. 138-144.
36. Ogino S., Miyamoto S., Tenjin T., Kitajima R., Ojima K., Miyake N., Funamoto Y., Arai J., Tsukahara S., Ito Y., Tadokoro M., Anai K., Tatsunami S., Kubota H., Kaneda Y., Yama- guchi N. Effects of discontinuation of long-term biperiden use on cognitive function and quality of life inschizophrenia // Prog Neuropsychopharmacol. Biol Psychiatry. - 2011. - No 35 (1]. - P. 78-83.
37.McEvoy J.P. A double - blind crossover comparison of antiparkinsonian drug therapy: amantadine versus anticholinergics in 90 normal volunteers, with an emphasis on differential effects on memory function // J Clin Psychiatry. - 1987. - No 48 (sup- pl. 9]. - P. 20-23.
38. Hitri A., Craft R.B., Sethi R., Sinha D. Drug levels and antiparkinsonian drugs in neuroleptic-treated schizophrenic patients // Clin Neuropharmacol. - 1987. - No 10 (3]. - P. 261-271.
39. Pullen G.P., Best N.R., Maguire J.: Anticholinergic drug use - A common problem? // Br Med J. - 1984. - No 289. - P. 612-613.
40. Krausz M., Moritz S.H., Naber D., Lambert M., Andresen B. Neuroleptic-induced ex-trapyramidal symptoms are accompanied by cognitive dysfunction in schizophrenia // Eur Psychiatry. - 1999. - No 14 (2]. - P. 84-88.
41. Hasan A., Falkai P., Mciller H.J., et al. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia. Part 2: update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects. // The world journal of biological psychiatry. - 2013. - Vol. 14, No 1. P. 2-44.
42. Вассерман Л.И., Чередникова Т.В. Психологическая диагностика нейрокогнитивного дефицита: рестандартизация и апробация методики «Комплексная фигура Рея - Остеррита»: методические рекомендации. - СПб., 2011. - 68 с.


Correctors of extrapyramidal symptoms and cognitive disorders in schizophrenia: problems and solutions

Petrova N.N., Dorofeikova M.V.

SUMMARY:This review addresses the problem of the use of anticholinergic drugs and their effects on the cognitive functioning of patients. It provides an overview of the literature on the effects of discontinuation of these drugs. The results of our own research on cognitive functioning of 31 patients with paranoid schizophrenia (F20.0) and the impact of the use of trihexyphenidyl on cognitive function are presented. Patients with paranoid schizophrenia showed impaired visual-motor short - and long-term memory and executive functioning. The presence of EPS leads to certain impaired cognitive functions in patients with paranoid schizophrenia, which causes the necessity of their correction with anticholinergic drugs. It is possible to draw a conclusion about the advisability of preferential prescription of second generation antipsychotics and short courses of anticholinergic drugs with the transition to antipsychotics with better tolerability.

KEY WORDS: schizophrenia, cognitive deficit, correctors, extrapyramidal symptoms.

CONTACTS: petrova_nn@mail.ru