Входя на эту страницу, Вы подтверждаете, что являетесь  медицинским работником.

Когнитивные нарушения при сахарном диабете второго типа

Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Россия, г. Воронеж

Резюме:

Умеренное когнитивное снижение (УКС) и сахарный диабет второго типа (СД2) - два распространенных социально-значимых па­тологических состояния. Нейродегенерация может быть как одной из причин инсулинорезистентности, так и ее следствием, что формирует порочный круг, ведущий к прогрессированию когнитивного снижения. Цель работы - оценить влияние препарата базисной терапии деменций ривастигмина на показатели гликемии и когнитивные функции у пациентов с УКС, сочетающимся с СД2. В пилотном открытом несравнительном исследовании приняли участие 28 амбулаторных пациентов в возрасте 55-72 года (мужчины - 9, женщины - 19). Ривастигмин назначался в начальной дозе 1,5 мг/сут с последующей титрацией до 6 мг/сут. Общая длительность исследования - 3 мес. Отмечено достоверное по­вышение общего балла Монреальской когнитивной шкалы к концу третьего месяца терапии (с 21,5 ± 0,8 до 22,5 ± 1,0) и достоверное сниже­ние гликемии натощак, начиная с первого месяца терапии (с 10,2 ± 1,3 до 9,4 ± 1,1 ммоль/л). У 9 из 28 пациентов снизилась потребность в пероральных гипогликемических средствах.

Контакт:

orgmopnd@rambler.ru

Умеренное когнитивное снижение (УКС, англ. MCI - mild cognitive impairment) - симптомокомплекс нарушений познавательных функций, степень вы­раженности которых не нарушает способности к са­мообслуживанию и самостоятельному проживанию в привычных условиях, но существенно ограничивает способности адаптации к новым ситуациям, усвое­ния новых навыков и применения недавно усвоенных навыков.

Необходимо отметить, что с позиций клиниче­ской психиатрии УКС не является самостоятельным клиническим синдромом, а представляет собой симптомокомплекс в структуре церебрастенического либо психоорганического синдромов, находящий­ся в неразрывной связи с эмоционально-волевыми нарушениями. Его «обособление» связано с тем, что проблемами органической психической патоло­гии в практическом здравоохранении в настоящее время больше занимаются неврологи, терапевты, эндокринологи, нежели психиатры. Когнитивные нарушения могут быть выявлены врачом, не имеющим специальных познаний в психиатрии, с помощью лег­ко осваиваемых стандартизированных нейропсихо­логических методик, в то время как выявление и ква­лификация эмоционально-волевых нарушений при органической патологии головного мозга требуют навыка клинико-психопатологического исследова­ния. Тем не менее термин «УКС» в настоящее время активно используется в литературе, скорее в качест­ве условной конструкции, облегчающей взаимопони­мание врачей различных специальностей.

Актуальность изучения УКС определяется тем, что вероятность его прогрессирования с конверсией в сосудистую либо атрофическую деменцию в воз­растной группе старше 65 лет составляет 5-15 % в год [3]. Распространенность самого УКС у лиц стар­ше 65 лет - до 25 % населения соответствующих воз­растных групп, что в пересчете на возрастную струк­туру населения РФ составляет около 8,3 млн чел.

Сахарный диабет второго типа (СД2) - распространенное у пожилых хроническое неинфекционное заболевание: учтенная болезненность в возрастной группе старше 60 лет в РФ достигает 8 %, общее число учтенных больных - более 2,8 млн чел., а про­гнозная фактическая численность больных - более 9 млн чел [2, 10]. СД2 является важным независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии, в том числе ее форм, угрожающих жизни (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая недостаточность кровообращения). По мнению некоторых иностран­ных авторов [14], СД2 и УКС - два патологических состояния, наиболее распространенных у пожилых, что позволяет ставить вопрос о том, случайна ли их коморбидность.

Сходство СД2 и УКС с точки зрения эпидемиоло­гии состоит не только в высокой распространенно­сти, но также в низкой выявляемости обоих состоя­ний и в недостаточной обращаемости пациентов за медицинской помощью, несмотря на потенциально фатальные последствия. Симптоматика обоих пато­логических состояний нарастает постепенно и в те­чение длительного срока не приводит к выражен­ным нарушениям адаптации. Между тем лечебные вмешательства наиболее эффективны на начальных стадиях как когнитивного снижения, так и нарушений углеводного обмена. Исследование когнитивных процессов не входит в существующие стандарты обследования пациентов с СД2, а исследования толе­рантности к глюкозе нет в рекомендациях по обсле­дованию пациентов с УКС.

Как УКС, так и деменция весьма распростране­ны у пациентов с СД2. При обследовании с исполь­зованием нейропсихологических тестов умеренное когнитивное снижение выявляется у 70-80 % паци­ентов, т. е. в 3 раза чаще, чем в общей популяции пожилых [4, 9, 11-13]. Эпидемиологические иссле­дования деменций позднего возраста, опубликован­ные в англоязычной литературе, по данным обзора [14], позволяют сделать заключение о том, что на­личие диагноза СД2 у представителей исследуемой группы в 2 раза повышает риск развития болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом по сравнению с лицами того же возраста, не страдающими СД2. Когнитивные нарушения существенно снижают каче­ство жизни и уровень социальной адаптации больных СД2 [11]. Когнитивные нарушения при СД2 не явля­ются следствием сосудистых осложнений заболева­ния или побочных эффектов лекарственных средств, применяемых для лечения СД2, поскольку они выяв­ляются у больных с субклиническим нарушением то­лерантности к глюкозе и у больных СД2, никогда не получавших сахароснижающих препаратов.

Несмотря на то что когнитивные нарушения при СД2 изучаются почти 100 лет [28], когда они трак­товались в рамках концепции «центральной нейро­патии», развивающейся вследствие гипергликемии, по механизму развития диабетической полинейро­патии, в современной литературе отсутствует еди­ное мнение как об их клинической картине, так и о патогенезе. Часть авторов [11, 27] утверждает, что УКС при СД2 клинически ближе к когнитивным нарушениям при сосудистых заболеваниях головного мозга и развивается в связи с макро- и микрососу­дистыми осложнениями СД2. В других работах [12, 13] в качестве ведущих составляющих УКС при СД2 описываются в том числе нарушения вербальной па­мяти и оптико-пространственных функций, что более характерно для БА, а не для сосудистой деменции. Данные прижизненной нейровизуализации мозга выявляют различные варианты изменений: сочета­ние глобальной атрофии, субкортикальной атрофии, лейкоареоза и лакунарных, но не крупных инфарктов [37], изолированных инфарктов гиппокампа, спо­собных вызвать «альцгеймероподобную» клинику при сосудистой этиологии поражения [41]. В боль­шинстве случаев МРТ-исследований выявляются диффузные атрофические изменения, считающиеся «маркером» БА с поздним началом, что противоре­чит «сосудистому» характеру клинической картины когнитивного снижения [27]. В исследовании Adult Changes in Thought Study у пациентов, страдавших деменцией и СД2, было выявлено преобладание сосудистых изменений (микроинфаркты), в отличие от пациентов с деменцией без СД2, у которых ос­новным типом изменений была диффузная атрофия с отложением бета-амилоида [36]. В других иссле­дованиях демонстрируется большая частота атро­фических изменений именно у дементных пациентов с СД2 [27]. Наконец, по данным работы [39], риск де­менции у больных СД2 повышается при наличии по­вторных эпизодов тяжелой гипогликемии, которая, в свою очередь, может быть обусловлена нарушени­ями комплаенса на фоне УКС.

Таким образом, особенности клиники и патоге­неза органических психических расстройств с веду­щим симптомокомплексом когнитивного снижения у больных СД2 требуют дальнейшего изучения, в том числе актуальны исследования клинико-психопа­тологического плана, подразумевающие не только констатацию наличия симптомокомплексов когни­тивного снижения либо деменции, но выделение и описание ведущих синдромов и закономерностей их динамики. В цитируемых выше работах послед­них лет подобных сведений нет, так как их авторы, по большей части, являются специалистами не в обла­сти психиатрии, а в областях кардиологии, невроло­гии и эндокринологии.

Приведенные данные касаются одной стороны патогенетических взаимосвязей СД2, УКС и демен­ции, т. е. развития когнитивной несостоятельности как следствия гипергликемии, гипогликемии, сосу­дистых осложнений СД2 или их сочетания. Однако при обсуждении взаимосвязей СД2 и УКС нельзя не учесть, что сам СД2 - состояние с неуточненной эти­ологией. Согласно существующим представлениям, ведущими звеньями патогенеза СД2 являются периферическая инсулинорезистентность и компенсатор­ная гиперинсулинемия, сменяющаяся в дальнейшем истощением островкового аппарата поджелудочной железы. Механизм формирования периферической инсулинорезистентности в настоящее время не выя­снен. Однако в литературе последних лет появились данные о том, что периферическая инсулинорези­стентность может быть следствием инсулинорези­стентности нейронов головного мозга. В обзорной работе [14] приведены данные о том, что в ряде отде­лов мозга, в том числе в гипоталамусе и гиппокампе, имеется как высокая концентрация инсулина (выше таковой в периферических тканях), так и высокая плотность рецепторов к инсулину и к инсулиноподоб­ному фактору роста. Известно, что нейроны и астроциты могут вырабатывать инсулин как сами (о чем свидетельствует выявление в данных клетках мРНК инсулина), так и получать его через гемато-энцефа­лический барьер с помощью специфического белка-переносчика. При этом мозг обоснованно считается нечувствительным к инсулину органом в том плане, что белок-переносчик глюкозы в нейронах и астроцитах к концентрации инсулина нечувствителен. По данным работ [14, 24], связывание инсулина с ней­рональными рецепторами ведет не к активации тран­спорта глюкозы, а на клеточном уровне - к активации ряда протеинкиназ, деполяризации мембраны и из­менению экспрессии ряда генов, связанных с фун­кциями цитоскелета (ген тубулина), контролем роста аксонов, пролиферацией клеток-предшественников нейронов, катаболизмом бета-амилоида, апоптозом; на органном уровне - к изменению чувствительности нейронов к нейромедиаторам иной химической при­роды (моноамины, ацетилхолин, возбуждающие ами­нокислоты), изменению соотношения растворимой и фибриллярной форм бета-амилоида, модификации процессов долговременной постсинаптической потенциации и, как следствие, нейропластичности; на организменном уровне - к модификации эффектов гормонов, регулирующих аппетит (адипонектин, лептин, грелин), изменениям секреции гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и контринсулярных гормонов (АКТГ, соматотропин). В том числе известно, что микроинъекция инсулина в область гипоталамуса вызывает преходя­щую инсулинорезистентность ткани печени.

С учетом сказанного перечисленные авторы пред­полагают, что инсулинорезистентность нейронов мо­жет как приводить к периферической инсулиноре­зистентности (клиническая манифестация СД2), так и запускать нейродегенеративный процесс, харак­терный для БА, с явлениями апоптоза, накопления фибриллярного бета-амилоида и внутриклеточных фибрилл тау-белка. В более ранних по времени ра­ботах [22, 23] показано, что у пациентов с БА без кли­нических проявлений СД2 снижена плотность рецеп­торов к инсулину в тканях головного мозга, снижен уровень инсулина в цереброспинальной жидкости и повышен уровень инсулина плазмы; перечислен­ные показатели коррелируют с тяжестью заболева­ния. Все это позволило авторам выдвинуть гипотезу «диабета третьего типа», состояния облигатной коморбидности БА и СД2, при этом БА рассматривает­ся как следствие центральной инсулинорезистентно­сти, а СД2 - периферической.

Развитием гипотезы «диабета третьего типа» послужили исследования, посвященные внутримоз­говому обмену глюкозы при БА и стрептозотоциновой модели данного заболевания. Так, в работе [16] приведены доказательства в пользу того, что при БА имеется недостаточность поглощения глюкозы нейронами на фоне дефицита тиамина в нервной ткани, что, как предполагают авторы, обусловлено центральной инсулинорезистентностью. В рабо­те [33] дано описание стрептозотоциновой модели БА. При введении стрептозотоцина, внутрибрюшин­ная инъекция которого используется для экспери­ментального моделирования сахарного диабета, в желудочки мозга, у крыс развиваются нарушения памяти и нейроморфологические изменения, сход­ные с таковыми при БА. Данные этих исследований послужили основанием к проведению клинических испытаний наиболее современных пероральных ан­тидиабетических средств - агонистов PPAR-гамма- рецептора - и инсулина в качестве средств для ле­чения БА, в том числе не сопровождающейся СД2. В опубликованном отчете о результатах пилотного рандомизированного контролируемого исследова­ния антагониста PPAR-гамма-рецептора пиоглитазона при БА [17] подчеркнута хорошая переносимость препарата, отсутствие эпизодов гипогликемии, но не приведены сведения об его эффективности. Приме­нительно к инсулину имеется ряд серий случаев БА и УКС (обобщены в обзоре [21]), в которых интраназальное введение простого или пролонгированного инсулина приводило к улучшению результатов тестов на сохранность памяти и повышению церебрального метаболизма глюкозы.

Следует подчеркнуть, что все приведенные выше данные о роли центральной инсулинорезистентности в патогенезе деменций допускают и иную трактовку. Центральная инсулинорезистентность может быть не причиной нейродегенеративного процесса или распространенных гипоксических изменений нервной ткани, а их следствием. Однако центральная инсулинорезистентность способна вызвать периферическую инсулинорезистентность - «ядро» патогенеза СД2. Возникнув как следствие нейродегенерации и центральной инсулинорезистентности, СД2 уско­ряет старение мозга по сосудистому механизму, что, в свою очередь, усугубляет центральную инсулинорезистентность и формирует «порочный круг» взаим­ного отягощения. Следствием этого круга являются конверсия умеренного когнитивного снижения в де­менцию альцгеймеровского или смешанного типов и прогрессирование СД2.

Если приведенные соображения верны, то воз­действие на нарушенный обмен нейромедиаторов может способствовать преодолению инсулинорези­стентности. Действительно, на стрептозотоциновой модели БА показано, что назначение антидементных средств, ингибиторов ацетилхолиэстеразы, такри- на и донепезила [34], мемантина [32], предотвра­щает индуцированный внутримозговым введением стрептозотоцина дефицит памяти у лабораторных животных. В качестве клинического следствия можно предположить, что назначение пациенту с СД2 и УКС одного из лекарственных средств, эффективных при нейродегенеративных заболеваниях позднего воз­раста, будет как снижать выраженность самого ког­нитивного снижения, так и предотвращать конвер­сию умеренного когнитивного снижения в деменцию в результате разрыва патогенетического «порочного круга».

Одной из актуальных проблем современной геронтопсихиатрии является выделение подгрупп пациентов с УКС, нуждающихся в раннем назначении препаратов базисной терапии деменций (ингибитор ацетилхолинэстеразы либо мемантин). В роли такой подгруппы (если приведенные соображения верны) могут выступать пациенты, у которых УКС сочетает­ся с СД2 либо нарушением толерантности к глюкозе. Дополнительной выгодой для этих пациентов может стать снижение числа одновременно назначаемых лекарственных средств, так как вместо двух лекарст­венных препаратов (для коррекции когнитивных на­рушений и гипергликемии) будет назначаться един­ственный препарат базисной терапии деменций или иное лекарственное средство, эффективное при ней­родегенеративных заболеваниях.

В связи со сказанным, целью настоящей работы было получение предварительных данных о влиянии одного из препаратов базисной терапии деменций на когнитивные функции и показатели углеводного обмена у пациентов с УКС, сочетающимся с СД2.

 

Пациенты и методы исследования


Для достижения поставленной цели на базе диспансерного отделения № 1 и консультативно­го отдела Воронежского областного клиническо­го психоневрологического диспансера (ВОКПНД) было проведено открытое несравнительное про­спективное исследование влияния ривастигмина 6 мг/сут (оральная форма) на когнитивные функции и уровень глюкозы крови у пациентов с УКС, соче­тающимся с СД2. Для диагностики УКС использова­лись модифицированные диагностические критерии Рetersen R.S., Touchon J. [31]. Наличие СД2 и стадия его течения (компенсация, субкомпенсация, декомпенсация) устанавливались на основании письмен­ного заключения врача-эндокринолога в медицин­ской документации. В исследовании приняли участие 28 пациентов (мужчины - 9, женщины - 19) в возра­сте от 55 до 72 лет.

Выбор препарата был обусловлен следующим. Имеющиеся литературные данные [38] свидетель­ствуют о том, что ривастигмин может уменьшать выраженность когнитивных нарушений у больных УКС, при этом не повышает уровень смертности. Его способность предотвращать «конверсию» УКС в деменцию остается предметом дискуссии. В то же время некоторые исследователи [25] предполагают, что ривастигмин за счет двойного ингибирующего действия на ацетихолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу может замедлять прогрессирование нейро­дегенерации.

Критериями включения были: 1) наличие симптомокомплекса УКС в соответствии с модифицированными диагностическими критериями РеГегвеп R.S., Touchon J. [31]; 2) общий балл шкалы MMSE (КШОПС) 24-27; 3) общий балл шкалы де­прессии Монтгомери - Асберга (MADRS) < 15 (от­сутствие клинически выраженной депрессивной симптоматики, способной исказить оценку когни­тивных функций); 4) наличие СД2 в стадии ком­пенсации (субкомпенсации) на фоне соблюдения диеты либо соблюдения диеты и приема оральных гипогликемических средств. В исследование не включались пациенты: 1) с галлюцинаторной либо бредовой симптоматикой на момент обследова­ния; 2) ранее обращавшиеся к психиатру по поводу психических расстройств, не обусловленных органическим поражением головного мозга; 3) с деком­пенсацией СД2 либо иной фоновой соматической патологии; 3) с инсулинпотребным СД2; 4) перенес­шие острое нарушение мозгового кровообращения либо инфаркт миокарда менее 6 мес. назад; 5) ра­нее злоупотреблявшие либо продолжающие злоу­потреблять алкоголем или психоактивными веществами; 6) с сопутствующими заболеваниями, при которых нежелателен прием ривастигмина (язвен­ная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, брадиаритмии сердца, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, тяжелые заболевания печени, судорожные приступы в анамнезе).

Исследование проводилось в соответствии с национальным стандартом качественной клинической практики и было одобрено Локальным этическим комитетом ВОКПНД. После подписания информированного согласия пациентам назначался ривастигмин 1,5 мг внутрь утром в течение 7 дней. В дальнейшем доза повышалась каждые 7 дней на 1,5 мг, так что к 28 дню терапии все пациенты получали ривастигмин по 3 мг внутрь 2 раза в день (утром и в обед). В последующем пациенты принимали ривастигмин 6 мг/сут в 2 приема еще в течение двух месяцев, так что общая длитель­ность исследования составила три месяца.

В течение исследования пациенты продолжа­ли прием пероральных гипогликемических средств и других препаратов для лечения фоновой соматиче­ской патологии в соответствии с имевшимися у них рекомендациями специалистов. Исключался прием ингибиторов ацетилхолинэстеразы центрального действия, мемантина, прекурсоров ацетилхолина, ноотропных и нейропротективных средств, нейролеп­тиков, антидепрессантов, транквилизаторов и нормотимиков.

Использовались следующие методы обследова­ния: 1) клинико-психопатологический; 2) стандар­тизированные нейропсихологические и психометри­ческие шкалы MMSE по [20] однократно для оценки критериев включения, MADRS по [29] однократно для оценки критериев включения, Монреальская когни­тивная шкала MoCa по [30] - для оценки динамики когнитивных функций при включении в исследование и далее на Д28, Д56, Д84; 3) определение глюкозы крови натощак экспресс-методом в капле капилляр­ной крови с использованием полуавтоматического глюкометра (при включении в исследование и далее на Д28, Д56, Д84). Одновременное использование шкал MMSE и MoCa было связано с тем, что шка­ла MMSE надежно разделяет деменцию и УКС (чего не позволяет сделать MoCa), но при этом MoCa бо­лее чувствительна к динамике состояния пациентов с УКС в процессе терапии. Все включенные в выборку пациенты завершили исследование, случаев выбытия в связи с неперено­симостью исследуемого препарата не отмечалось. Статистическая обработка результатов исследо­вания проводилась с использованием стандартных методов описательной статистики. Для оценки до­стоверности различий использовался непараметри­ческий критерий Уилкоксона с 95%-ным доверитель­ным интервалом.

Результаты исследования


В клиническом плане симптомокомплекс УКС у включенных в исследование пациентов характеризо­вался следующим. Ведущей активно предъявляемой жалобой было ухудшение памяти на текущие собы­тия, неспецифичное к какой-либо модальности или виду ситуаций (пациенты с равным успехом забывали текущее число, имя только что увиденного человека, съеденные блюда и сдачу в магазине). У большинства больных отмечался феномен реминесценции, относи­мый ими также к нарушениям памяти (имя давно зна­комого человека или нужный номер телефона «верте­лись на кончике языка», но не могли быть произвольно воспроизведены). При этом через некоторое время, при снижении эмоционального напряжения, казалось бы, забытая информация вспоминалась.

Утрата ранее приобретенных моторных и когни­тивных навыков, включая достаточно сложные (во­ждение автомобиля, пользование компьютером), не была характерна для обследованных больных. В то же время имели место выраженные трудности при­обретения новых навыков (так, одна из пациенток, дважды пройдя курсы пользователей персонального компьютера, не могла выполнить даже элементарные операции типа сохранения файла), что в ряде случа­ев вело к снижению профессиональной адаптации. При этом больные продолжали успешно выполнять хорошо освоенные ранее трудовые операции. При общей сохранности речевых функций у части пациентов, перенесших ранее острые нарушения мозгового кровообращения, отмечались явления негрубой амнестической дисфазии, проявлявшейся затруднени­ями при подборе слов в беседе.

В ходе клинического интервью обращали на себя внимание прежде всего ригидность мышления боль­ных, трудности отвлечения от избранной темы бе­седы, «застревание» на мелких подробностях, зача­стую с потерей общей нити разговора. Выраженных нарушений памяти на события жизни не отмечалось, основные факты биографии излагались в верной по­следовательности, хотя не всегда с верной привязкой ко времени события. Способность к суждению также грубо не нарушалась, имела место формальная кри­тика к имеющимся когнитивным расстройствам. В то же время при обсуждении сравнительно отвлеченных тем можно было подметить шаблонность суждений больных, косную приверженность оценкам, сформи­рованным в молодости, либо некритическое доверие к авторитетам. При выполнении нейропсихологи­ческих тестов обращала на себя внимание истощаемость, быстрое снижение продуктивности работы при увеличении ее длительности.

Эмоционально-волевая сфера характеризо­валась выраженной лабильностью, склонностью к быстро истощаемым аффектам, в ряде случаев достигающей уровня слабодушия. Наиболее бур­ные эмоциональные реакции отмечались при обна­ружении когнитивной несостоятельности больных. При этом высказывания пациентов приобретали внешне обвиняющий характер - «картинки на блан­ке слишком мелкие», «Вы слишком быстро прочи­тали задание», что является косвенным признаком снижения критических и прогностических возмож­ностей. Помимо эмоциональной лабильности для большинства обследованных была характерна до­статочно выраженная тревожность, проявлявшая­ся вербализуемым беспокойством в ходе обследо­вания и отдельными соматическими симптомами (дрожь в голосе, ощущение «комка в горле», тахи­кардия в покое).

В использованных нами модифицированных диагностических критериях УКС по [31] существенным признаком является ухудшение когнитивных функ­ций пациента «в последнее время», т. е. прогресси­рующий характер состояния. В данном исследовании мы понимали «последнее время» как «не менее чем в течение последних полугода», что позволяло разли­чить УКС от преходящих потенциально обратимых ко­лебаний психического тонуса и работоспособности, обусловленных изменениями соматического фона (артериальное давление, гликемия).

Фоновая соматическая и неврологическая па­тология у участников исследования характери­зовалась следующим. Помимо СД2 у 26 (92,9 %) пациентов отмечалась гипертоническая болезнь, у 23 (82,1 %) - ишемическая болезнь сердца (ста­бильная стенокардия напряжения, атеросклероти­ческий кардиосклероз, постинфарктный кардио­склероз), у 14 (50,0 %) - хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, не исключающие при­ем ривастигмина (хронический панкреатит, хрони­ческий холецистит), у 12 (42,9 %) - мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит вне обострения.

Со стороны центральной нервной системы у всех включенных пациентов неврологом выявлялась дисциркуляторная энцефалопатия II-III стадии. Со сто­роны периферических нервов у 9 (32,1 %) больных определялась диабетическая полинейропатия с преобладанием расстройств чувствительности. Инфаркт миокарда в анамнезе имел место у 8 (28,6 %) паци­ентов, острое нарушение мозгового кровообраще­ния - у 11 (39,3 %) пациентов. Таким образом, у по­давляющего большинства участников исследования имелись хронические заболевания сердечно-сосу­дистой системы, что объясняет «сосудистую» окра­ску клинической картины психических расстройств.

Динамика общего балла шкалы MoCa на фоне приема ривастигмина 6 мг/сут отражена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика когнитивных функций пациентов на фоне приема ривастигмина 6 мг/сут]

Дни

исследования

Д0

Д28

Д56

Д84

Общий балл МоСа

21,5 ± 0,8

21,6 ± 0,9

21,8 ± 0,9

22,5 ± 1,0*

* Достоверные (р < 0,05) различия с Д0.

 

 

Как видно из представленных данных, незначи­тельно выраженное, но достоверное улучшение ког­нитивных функций пациентов было отмечено только к концу третьего месяца лечения, что соответствует существующим представлениям о закономерностях развития терапевтического эффекта ингибиторов ацетилхолинэстеразы центрального действия. Клинически к указанному сроку можно было отметить некоторую активизацию больных, снижение истощаемости, большую собранность в беседе, улучшение припоминания недавних событий. У пяти пациентов, со слов родственников, стали проявляться ранее от­сутствовавшие раздражительность и эмоциональная лабильность, что также можно связать с активирую­щим эффектом ривастигмина.

Динамика уровня глюкозы капиллярной крови натощак на фоне приема ривастигмина 6 мг/сут отражена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика гликемии натощак на фоне приема ривастигмина 6 мг/сут

Дни

исследования

Д0

Д28

Д56

Д84

Глюкоза крови, ммоль/ л

10,2 ± 1,3

9,3 ± 1,1*

9,1 ± 1,0*

9,4 ± 1,1*

 

* Достоверные (р < 0,05) различия с Д0.

 

Как видно из представленных данных, динамика уровня глюкозы не совпадала с динамикой когнитивного функционирования - уже к концу первого месяца терапии отмечалось достоверное снижение гликемии натощак, которое в последующем сохра­нялось в течение всего исследования. Кроме сни­жения гликемии натощак можно отметить, что 9 из 28 пациентов, вопреки настояниям исследователей, снизили дозировки применявшихся ими перораль­ных гипогликемических средств либо отменили один из препаратов в составе комбинированной терапии. Однако это не привело к росту гликемии у данных больных.

Сведения о побочных эффектах ривастигмина, отмеченных в ходе исследования, суммированы в табл. 3.

Таблица 3. Частота побочных эффектов при приеме ривастигмина 6 мг/сут

Побочный эффект

Число пациентов

Абсолютное

Относительная доля, %

Боли в эпигастрии

4

14,3

Тошнота

3

10,7

Диарея

1

3,5

Одышка

1

3,5

Брадикардия (до 55 уд/мин)

1

3,5

Всего пациентов с побочными эффектами

6

21,4

 

Из представленных данных видно, что наиболее часто побочные эффекты ривастигмина отмечались со стороны желудочно-кишечного тракта. Общее чи­сло пациентов с побочными эффектами составило 21,4 % пролеченных, что находится в пределах суще­ствующих в литературе оценок (15-25 %). Необходи­мо отметить, что побочные эффекты имели легкую степень выраженности, во всех случаях самопроиз­вольно разрешились к концу первого месяца лечения и ни в одном случае не послужили причиной отказа пациента от терапии.

Обсуждение результатов


Проведенное исследование имело пилотный ха­рактер и не претендует на окончательное решение вопроса о полезности препаратов базисной тера­пии деменций для пациентов с УКС, сочетающимся с СД2. Его основные методические недостатки - от­сутствие контрольной группы, рандомизации и ма­лое число пациентов, что не позволяет с достаточной степенью объективности и доказательности судить, связано ли улучшение когнитивных функций и сниже­ние гликемии с фармакологическим действием собственно ривастигмина либо с плацебо-эффектом или со спецификой течения УКС и СД2 в обследованной выборке. Тем не менее полученные данные в опреде­ленной степени подтверждают предположение о том, что назначение препарата базисной терапии деменций пациенту с СД2 и УКС может привести как к улуч­шению когнитивных функций, так и к положительной динамике показателей углеводного обмена. Клини­ческая картина УКС и ассоциированных с ними эмо­ционально-волевых нарушений у участников нашего исследования в традиционной отечественной систе­матике соответствует умеренно выраженному сосу­дистому психоорганическому синдрому. «Альцгеймероподобных» клинических картин, описанных в англоязычных работах по когнитивному снижению при СД2, нам обнаружить не удалось. В частности, в отличие от данных [15], нам не удалось отметить у обследованных больных признаков апатического симптомокомплекса - снижения уровня побуждений, уплощенности аффективных реакций. В то же время отсутствие пациентов с «альцгеймероподобной» кли­нической картиной в изученной нами ограниченной когорте больных не исключает их наличия в больших по объему выборках пациентов с УКС и СД2. Кроме того, «сосудистая» окраска клинической картины УКС у пациентов с СД2 не исключает как роли нейродеге­нерации в генезе УКС, так и риска его быстрого про­грессирования с «конверсией» в деменцию. Более того, по нашему мнению, пациенты с УКС на фоне СД2 - одна из групп высокого риска такой «конвер­сии», что и является одним из оснований к раннему применению препаратов базисной терапии демен­ций. Способность ривастигмина улучшать когнитив­ные функции у пациентов с различными вариантами интеллектуально-мнестических расстройств в целом хорошо известна. Так, прием ривастигмина улучшал когнитивные функции в ограниченной выборке пациентов, у которых данный УКС развился после суб­арахноидального кровоизлияния [40] . Согласно дан­ным исследования InDDEx [19], длительная терапия ривастигмином способна замедлить «конверсию» УКС в деменцию альцгеймеровского типа у женщин с данным симптомокомплексом. Некоторые авторы [18, 38], напротив, считают, что способность рива­стигмина замедлять «конверсию» УКС в деменцию не доказана и не рекомендуют его применение. При приеме центральных ингибиторов ацетилхолинэс­теразы отмечалось лишь кратковременное (3-6 ме­сяцев) улучшение когнитивных функций [38]. Таким образом, результаты нашего исследования не проти­воречат имеющейся информации об эффектах рива­стигмина при УКС.

Публикаций, специально посвященных динамике гликемии на фоне приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы центрального действия, в доступной отечественной и англоязычной литературе нам обна­ружить не удалось, что свидетельствует об опреде­ленной новизне полученных данных. Эти результаты требуют подтверждения в дальнейших исследованиях, спланированных в соответствии с принципами доказательной медицины.

Для психиатрии значительный интерес представ­ляет еще одна сторона взаимосвязей когнитивного снижения и СД2 - влияние метаболических побоч­ных эффектов антипсихотической фармакотерапии на выраженность симптомов нейрокогнитивного де­фицита у больных шизофренией. По существующим литературным данным, обобщенным в обзоре [1], частота метаболического синдрома, одной из со­ставляющих которого являются СД2 либо нарушение толерантности к глюкозе, у больных шизофренией в 2-4 раза превышает таковую в общей популяции. Заболеваемость СД2 у больных шизофренией в кон­це ХХ в. оценивалась в 14,9 % [6]. Факторы повышенного риска СД2 у больных шизофренией включают, в том числе, общие генетические детерминанты, осо­бенности поведения, субклиническое хроническое воспаление [1]. Как подчеркивается в работе [6], повышенный риск СД2 у больных шизофренией описан в 1926 г, задолго до появления первых антипсихотиков. Тем не менее антипсихотическая фармакоте­рапия с использованием препаратов как второй, так и первой генерации является существенным фактором риска СД2 у больных шизофренией.

По данным российского мультицентрового эпидемиологического исследования [8], частота гипергликемии у пациентов, получавших наиболее распространенные препараты второй генерации (рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, амисульприд), составляла от 10,3 до 26,0 %, а у пациентов, принимавших препарат первой генерации галопери- дол, - 28,9 %. Г иперинсулинемия отмечена у 17,8 % пациентов, получавших препараты первой генера­ции, и у 26,1 % пациентов, получавших препараты второй генерации (различия статистически недостоверны).

Вопросу о влиянии метаболических побочных эффектов антипсихотиков на выраженность нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией было посвящено исследование [26]. В исследовании было установлено, что больные шизофренией с призна­ками метаболического синдрома имеют большую выраженность нейрокогнитивного дефицита в плане общего темпа психических процессов, функций внимания, рабочей памяти и способности к решению проблем, в сравнении с больными шизофренией без метаболических расстройств. В то же время назначе­ние больным шизофренией с СД2 либо нарушением толерантности к глюкозе антидиабетического препа­рата пиоглитазона не снизило выраженность нейрокогнитивного дефицита [35].

Из приведенных данных можно заключить, что СД2 у больных шизофренией не только повышает риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений [7], но и увеличивает выраженность нейрокогнитивного дефицита, что затрудняет проведение реабилита­ционных мероприятий и ухудшает прогноз заболе­вания. Настороженность в отношении возможного возникновения СД2 необходима и уместна не только при назначении «атипичных» антипсихотиков, но так­же и при использовании «классических» препаратов, включая галоперидол. Возможности медикаментоз­ной коррекции СД2 и вызванного им «дополнитель­ного» когнитивного снижения у больных шизофре­нией требуют отдельного обсуждения, выходящего за рамки данной статьи.

Выводы


1.   Умеренное когнитивное снижение у пациентов с сахарным диабетом второго типа - актуальная про­блема не только психиатрии, но и здравоохранения в целом, ряд аспектов этой проблемы требует даль­нейшего изучения.

2.    Сочетание умеренного когнитивного снижения и сахарного диабета второго типа может быть обусловлено не только их высокой распространенностью, но и патогенетическими взаимосвязями, в том числе способностью нейродегенерации вызывать либо усугублять нарушения углеводного обмена.

3.    У пациентов с умеренным когнитивным снижением, сочетающимся с сахарным диабетом второго типа, положительный эффект в отношении динамики когнитивных функций, снижения гликемии и умень­шения потребности в пероральных гипогликемиче­ских средствах оказывал центральный ингибитор хо­линэстеразы ривастигмин.

Список литературы

1. Алфимов П.В. Метаболический синдром у больных шизофренией (обзор литерату­ры] // Современная терапия психических расстройств. - 2014. - № 3. - С. 8-14.
2. Аметов А.С., Карпова Е.В. Подходы к терапии пожилых пациентов с сахарным диа­бетом 2-го типа, преимущества ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина и клинические аспекты его применения // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 13. - С. 853-857.
3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. - М.: ВНЦПЗ РАМН, 2007. - 258 с.
4. Зуева И.Б. Когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом: меха­низмы развития, подходы к терапии и профилактике: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - СПб., 2013. - 39 с.
5. Захаров В.В., Сосина В.Б. Возможности антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом // Лечащий врач. - 2010. - № 3. - С. 83-88.
6. Мосолов С.Н. Метаболические побочные эффекты современной антипсихотиче­ской фармакотерапии // Социальная и клиническая психиатрия. - 2008. - Т. 18, № 3. - С. 75-90.
7. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии // Социальная и клиническая психиатрия. - 2003. - Т. 13, № 2. - С. 162-172.
8. Мосолов С.Н., Капилетти С.Г., Шафаренко А.А. Российское мультицентровое эпиде­миологическое исследование по оценке нарушений обмена глюкозы и других про­явлений метаболического синдрома у больных шизофренией // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике]. - М.: Социально- политическая мысль, 2012. - С. 863-884.
9. Петрова М.М., Прокопенко С.В., Пронина Е.А. Когнитивные и эмоциональные на­рушения у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - Т. 52, № 4. - С. 83-85.
10. Чугунов П.А., Семенова И.В. Сахарный диабет и когнитивные нарушения // Сахар­ный диабет. - 2008. - Т. 38, № 1. - С. 61-68.
11. Сосина В.Б. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа: Ав­тореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 2010. 30 с.
12. Товажнянская Е.Л. Умеренные когнитивные нарушения при сахарном диабете 2-го типа // Международный медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 6-9.
13. Шишкова В., Осыченко М. Профилактика метаболических и когнитивных нару­шений при ожирении и сахарном диабете типа 2 // Врач. - 2011. - № 4. - С. 31-34.
14. Blazquez E. Insulin in the brain: its pathophysiological implications for states related with central insulin resistance, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease // Front Endocrinol (Lausanne). - 2014. - Vol. 10, No 5. - P. 161-165.
15. Bruce D.G.. Apathy in Older Patients with Type 2 Diabetes // Am J Geriatr Psychia­try. - 2014. - No 10. - P. 152.
16. Chen Z., Zhong C. Decoding Alzheimer’s disease from perturbed cerebral glucose me­tabolism: implications for diagnostic and therapeutic strategies // Prog Neurobiol. - 2013.     - Vol. 108, No 9. - P. 21-43.
17. Geldmacher D.S. A randomized pilot clinical trial of the safety of pioglitazone in treat­ment of patients with Alzheimer disease // Arch Neurol. - 2011. - Vol. 68, No 1. - P. 45-50.
18. Farlow M.R. Treatment of mild cognitive impairment (MCI) // Curr Alzheimer Res. - 2009. - Vol. 6, № 4. - P. 362-367.
19.Ferris S. Effects of gender on response to treatment with rivastigmine in mild cognitive impairment: A post hoc statistical modeling approach // Gend Med. - 2009. - Vol. 6, No 2. - P. 345-355.
20. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // Journal of Psychiatric Re­search. - 1975. - Vol. 12, No 3. - P. 189-198.
21.Hdlscher C. First clinical data of the neuroprotective effects of nasal insulin application in patients with Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement. - 2014. - Vol. 10, No 2 (Suppl. 1). - P. 33-37.
22.Hoyer S. Is sporadic Alzheimer disease the brain type of non-insulin dependent dia­betes mellitus? A challenging hypothesis // J Neural Transm.- 1998. - Vol. 105. - P. 415-422.
23. Hoyer S. The aging brain. Changes in the neuronal insulin/insulin receptor signal trans­duction cascade trigger at lateonset sporadic Alzheimer disease (SAD) // J Neural Transm. - 2002. - Vol. 109, No 7-8. - P. 991-1002.
24. Kleinridders A. Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain func­tion // Diabetes. - 2014. - Vol. 63, No 7. - P. 2232-2243.
25. Lane R.M., Darreh-Shori T. Understanding the Beneficial and Detrimental Effects of Donepezil and Rivastigmine to Improve their Therapeutic Value // J Alzheimers Dis. 2014. - Nov 14 [Epub ahead of print].
26. Lindenmayer J.P. Relationship between metabolic syndrome and cognition in patients with schizophrenia // Schizophr Res. - 2012. - Vol. 142, No 1-3. - P. 171-176.
27. Luchsinger J.A. Type 2 diabetes and cognitive impairment: linking mechanisms // Alzheimers Dis. - 2012. - Vol. 30 (Suppl. 2). - P. 185- 198.
28. Miles W.R., Root H.F. Psychological tests applies in diabetic patients // Arch Int Med. - 1922. - Vol. 30. - P. 767-770.
29. Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensi­tive to change // British Journal of Psychiatry. - 1979. - Vol. 134, No 4. - P. 382-389.
30. Nasreddine Z.S. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment // J Am Geriatr Soc. - 2005. - Vol. 53. - P. 695-699.
31. Рetersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment // Research and practice in AD. EADS-ADCS joint meeting. - 2005. - Vol. 10. - P. 24-32.
32. Ponce-Lopez T. Lithium, phenserine, memantine and pioglitazone reverse memory defi­cit and restore phospho-GSK3|3 decreased in hippocampus in intracerebroventricular streptozotocin induced memory deficit model // Brain Res. - 2011. - Vol. 1426, No 12. - P. 73-85.
33. Salkovic-Petrisic M. What have we learned from the streptozotocin-induced animal model of sporadic Alzheimer’s disease, about the therapeutic strategies in Alzheimer’s research // J Neural Transm. - 2013. - Vol. 120, No 1. - P. 233-252.
34. Saxena G., Patro I.K., Nath C. ICV STZ induced impairment in memory and neuronal mitochondrial function: A protective role of nicotinic receptor // Behav Brain Res. - 2011. - Vol. 224, No 1. - P. 50-57.
35. Smith R.C. Effects of pioglitazone on metabolic abnormalities, psychopathology, and cognitive function in schizophrenic patients treated with antipsychotic medication: a randomized double-blind study // Schizophr Res. - 2013. - Vol. 143, No 1. - P. 18-24.
36. Sonnen J.A. Different patterns of cerebral injury in dementia with or without diabe­tes // Arch. Neurol. - 2009. - Vol. 66. - P. 315-322.
37. Tiehuis A.M. Diabetes increases atrophy and vascular lesions on brain MRI in patients with symptomatic arterial disease // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - P. 1600-1603.
38. Tricco A.C. Efficacy and safety of cognitive enhancers for patients with mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis // CMAJ. -2013. - Vol. 185, No.16. - P. 1393-1401.
39. Whitmer R.A. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus // JAMA. - 2009. - Vol. 301. - P. 1565-1572.
40. Wong G.K. Rivastigmine for cognitive impairment after spontaneous subarachnoid haem­orrhage: a pilot study // J Clin Pharm Ther. - 2009. - Vol. 34, No 6. - P. 657-663.
41. Wu W. The brain in the age of old: the hyppocampal formation is targeted differentially by diseases of late life // Ann Neurol. -2008. - Vol. 64. - P. 698-706.


Cognitive impairment in type 2 diabetes mellitus

Polozova T. M. Shapovalov D. L.

Voronezh Regions! State Mental Health Clinic, Russia, Voronezh

SUMMARY. Mild cognitive impairment (MCI) and type 2 diabetes mellitus (DM2) are two common disabling states. Neurodegeneration can be a reason for insulin resistance, as well as a consequence of insulin resistance. So, vicious circle, resulting in progression of cognitive impairment, forms. The aim of this study was to estimate influence of ant dement drug rivastigmine on cognitive functioning and glycaemia in patients with MCI co morbid to DM2. 28 outpatients, aged 55-72 (m. - 9, f. - 19), were included to the pilot, open- label, non-comparative study, lasting 3 months. The initial dose of rivastigmine was 1,5 mg/d, with the consequent titration to 6 mg/d. The total score of MoCa scale statistically significantly increased from 21,5 ± 0,8 at D0 to 22,5 ± 1,0 at the end of the study. Glycaemia statistically significantly decreased from 10,2 ± 1,3 mmol/llat D0 to 9,4 ± 1,1mmol/l, from the 1st month of the study. 9 from 28 patients also decreased dosage and/or number of oral hypoglycemic drugs.

KEY WORDS: cognitive impairment, diabetes mellitus.

CONTACTS: orgmopnd@rambler.ru